GLP-1 (7-37)е хормон, секретиран от глюкагоновите клетки, който подпомага разграждането на гликогена и глюконеогенезата. Това е полипептид, съставен от 30 аминокиселини, с молекулно тегло приблизително 3700 далтона. При физиологични условия човешкият глюкагоноподобен пептид-1 съществува в мономерна форма и има две важни аминокиселинни последователности: А-веригата, съставена от 1-ва до 20-та аминокиселина, и В-веригата, съставена от 21-ва до 30-та аминокиселина. Лесно се разтваря във вода, разтворимостта му във вода е 2 mg/mL. Освен това човешкият глюкагоноподобен пептид-1 може също да бъде разтворен във фосфатен буфер с рН 7,4. Фосфатният буфер има добра стабилност и може да остане стабилен няколко дни при стайна температура. Въпреки това, при киселинни условия човешкият глюкагон като пептид-1 лесно се разгражда от ензими. В естественото си състояние той е линеен пептид. Но при определени условия могат да се образуват кръгови структури чрез дисулфидни връзки.
|
Персонализирани капачки и тапи за бутилки:
|
|
|
C.F |
C151H228N40O47 |
|
E.M |
3354 |
|
M.W |
3356 |
|
m/z |
3355 (100.0%), 3356 (81.1%), 3354 (61.2%), 3357 (36.4%), 3356 (14.8%), 3357 (12.0%), 3358 (10.6%), 3357 (9.7%), 3355 (9.0%), 3358 (7.8%), 3357 (7.2%), 3358 (6.8%), 3356 (5.9%), 3358 (5.4%), 3359 (3.5%), 3359 (3.3%), 3356 (2.6%), 3359 (2.2%), 3357 (2.1%), 3356 (1.8%), 3355 (1.6%), 3359 (1.6%), 3357 (1.5%), 3358 (1.4%), 3359 (1.2%), 3355 (1.1%), 3360 (1.1%), 3357 (1.1%), 3358 (1.1%), 3360 (1.0%), 3359 (1.0%) |
|
E.A |
C, 54.05; H, 6.85; N, 16.70; O, 22.41 |
GLP-1 (7-37)е кожна верига, съставена от 31 аминокиселини, хидролизирани от панкреатичен глюкагон, секретиран от L-клетки в стомашно-чревния тракт. Стимулира се от физическото стимулиране на храната върху червата и секрецията на невротрансмитери/растителни нерви по време на хранене. Той има функцията да насърчава секрецията на инсулин, да инхибира секрецията на глюкагон от панкреаса и да регулира храненето.
Глюкагонът-подобно на пептид-1 (GLP-1), ендогенен чревен хормон, играе ключова роля в регулирането на телесното тегло чрез многоцелеви механизъм. Той действа главно върху хипоталамуса, за да модулира сигналите за апетит и инхибира стомашно-чревните функции като изпразване на стомаха и секреция на стомашна киселина, което синергично намалява приема на храна и постига загуба на тегло. По-долу е даден преглед на неговите основни регулаторни механизми.
Регулиране на хипоталамуса: балансиране на ситостта и глада
Хипоталамусът е централният център за енергийна хомеостаза. GLP-1 преминава кръвно-мозъчната бариера и се насочва към ключови хипоталамични ядра, регулирайки две противоположни невронни популации. Той активира POMC невроните да секретират -MSH, който предава силни сигнали за ситост; едновременно с това инхибира NPY/AgRP невроните, намалявайки сигналите, насърчаващи глада. Тази двойна регулация ребалансира системата на апетита, намалявайки мотивацията за хранене.
Стомашно-чревна регулация: инхибиране на стомашните функции
GLP-1 значително забавя изпразването на стомаха чрез регулиране на гладката мускулатура на стомаха, задържайки храната в стомаха по-дълго, за да поддържа постоянно усещане за ситост. Това засилва ситостта и намалява леките закуски между храненията. Той също така намалява секрецията на стомашна киселина чрез инхибиране на освобождаването на гастрин и активността на париеталните клетки, като умерено забавя усвояването на хранителни вещества и намалява общия енергиен прием.
Синергичен ефект за отслабване
Ефектът на GLP{1}}1 за намаляване-на теглото се основава на синергията на хипоталамичното регулиране на апетита и стомашно-чревното инхибиране. Тези механизми колективно намаляват приема на храна и усвояването на енергия. Клиничните изпитвания потвърждават, че дългосрочната употреба на аналози на GLP-1 постига значителна и устойчива загуба на тегло (5-10% от изходното тегло) при затлъстели индивиди, със съпътстващи подобрения в метаболитни показатели като кръвна глюкоза, което подчертава клиничната му стойност при управлението на затлъстяването.
Ефектът на човешки глюкагон като пептид-1 върху кръвното налягане: път, зависим от предсърдната пикочна кожа (ANP).
GLP-1 действа върхуGLP-1 (7-37)рецептор върху предсърдни миокардни клетки, повишавайки нивата на CAMP и насърчавайки Epac2 мембранна транслокация, като по този начин медиира освобождаването на ANP. ANP медиира релаксацията на гладкомускулните клетки и вазодилатацията чрез CGMP, насърчава бъбречната екскреция на натрий в урината и в крайна сметка води до понижаване на кръвното налягане. Въздействието на човешки глюкагон като пептид-1 върху липидите в кръвта:
Действащи върху черния дроб
повишаване на чернодробното В окисление, намаляване на образуването на мазнини и приема на мастни киселини, като по този начин намалява чернодробната стеатоза, повишава активността на макрофагите, повишава клирънса на холестерола и в крайна сметка намалява образуването на VLDL.
Действа върху чревните клетки
Регулиране на абсорбцията на липиди и синтеза на хиломикрони на ниво чревни клетки чрез регулиране на гени, свързани с усвояването и транспортирането на холестерол и мастни киселини.
Косвени ефекти
Човешкият глюкагоноподобен пептид-1 стимулира секрецията на инсулин в панкреаса, което може да инхибира липолизата на адипоцитите, което води до намаляване на нивата на свободните мастни киселини и намаляване на производството на чревни хиломикрони. Човешкият глюкагон, подобен на пептид-1, инхибира изпразването на стомаха и намалява чревната абсорбция на глицерол, като по този начин намалява производството на хиломикрони.
Човешкият глюкагоноподобен пептид-1 инхибира абсорбцията на глицерол, като действа върху сигналите на чревната симпатикова нервна система, пречи на експресията на гени, участващи в генерирането на мазнини и съхранението на глицерол, и намалява образуването на хиломикрони. Човешкият глюкагоноподобен пептид-1 има положителен ефект върху сърдечно-съдовата функция: през бъбреците той увеличава отделянето на натрий и диурезата когато възникне претоварване с натрий и увеличаване на обема, намаляване на задържането на вода и натрий при прасетата.
Ендогенният GLP-1 се разгражда бързо от ензима DPP-IV (дикиназа) в тялото, с полуцикъл от само около 2 минути, което изисква непрекъсната инфузия в продължение на 24 часа, за да се отговори на нуждите от клинично лечение.
За да се преодолее този недостатък, аналогът на GLP-1 (лираглутид) претърпя две модификации въз основа на ендогенната структура на GLP-1: едната добави странична верига с палмитинова киселина с 16 въглерода на позиция 26, а другата замени аргинина с лизин на позиция 34. Тази структурна промяна причинява бавно усвояване на подкожната тъкан, което я прави по-малко податливи на разграждане от DPP-V ензими. Полуживотът се удължава до 13 часа, а хипогликемичният ефект може да продължи 24 часа. Междувременно, поради 97% хомология между лираглутид и човешки GLP-1, той рядко произвежда антитела и се използва широко в клиничната практика.
Механизмът наGLP-1 (7-37)Зависещата от концентрацията на глюкоза в кръвта хипогликемия е свързана със зависимостта на протеин киназа А (PKA) от концентрацията на глюкоза чрез затваряне на йонни канали.
Човешки глюкагоноподобен пептид-1 се свързва с GLP-1 рецептора, свързан с G протеин на В клетъчната мембрана, активирайки аденозин циклаза (AC) чрез стимулиране на G протеин. След активиране, аденилат циклазата (AC) може да катализира АТФ, за да генерира цикличен аденозин монофосфат (CAMP). CAMP е вторият посредник, който стимулира освобождаването на инсулин от В-клетките от GLP-1 и когато концентрацията на AMP се повиши, той активира протеин киназа А (PKA).
Затварянето на каналите на калиеви йони от PKA зависи от концентрацията на глюкоза и само когато нивата на ATP/ADP достигнат определено ниво, каналите на калиевите йони могат да бъдат затворени, като по този начин подпомагат задействането на пътя на иницииране. След задействане на пътя на активиране, деполяризацията на клетъчната мембрана задейства пътя на усилване. GLP-1 може допълнително да действа върху пътя на амплификация, да забави инактивирането на калциевите йонни канали, да удължи пиковото време на концентрацията на калциеви йони, да повиши концентрацията на калциеви йони, да насърчи инсулин-съдържаща екзоцитоза на везикули и да помогне за понижаване на кръвната захар. Когато концентрацията на глюкоза намалява, съотношението на АТФ към АДФ намалява, което го прави недостатъчно за затваряне на калиеви канали. Ниското съотношение на ATP към ADP също пречи на PKA да действа ефективно върху калиевите канали. Пътят на иницииране на калиевите канали не може да бъде задействан, следователно инсулинът не може да бъде освободен. И така, способността на GLP-1 да възприема промените в концентрацията на глюкоза е истинска, зависима от концентрацията на глюкоза насърчаване на секрецията на инсулин.
GLP-1(7-37)е 31-амино-киселинен чревен инкретинов хормон (официално известен като човешки глюкагоноподобен пептид-1). Неговите химични свойства обхващат множество аспекти като молекулярна структура, физическо състояние, разтворимост, стабилност и реактивност. Следващият анализ ще се фокусира върху основните химически характеристики.
Молекулярна структура и състав
Аминокиселинна последователност
Аминокиселинната последователност на GLP-1(7-37) е:
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (едно-буквено съкращение) Или
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly{{1 5}}Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile- Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (три-буквено съкращение).
Тази последователност е свързана чрез амидни връзки, образувайки линейна полипептидна верига, която съдържа множество полярни (като Ser, Thr) и не-полярни (като Leu, Val) аминокиселини, което й придава амфипатични характеристики.
Молекулна формула и молекулно тегло
Молекулна формула: C₁₅₁H₂₂₈N₄₀O₄₇
Молекулно тегло: 3355,72 Da (точната маса е 3355,666 Da, различните източници може леко да се различават поради методите на изчисление).
Молекулното му тегло е умерено и принадлежи към типичните пептидни съединения.
pH стойност и разпределение на заряда
GLP-1(7-37) съдържа множество киселинни (като Glu, Asp) и основни (като Arg, Lys) аминокиселини. Изоелектричната точка (pI) се очаква да бъде почти неутрална (конкретната стойност трябва да се определи експериментално). При физиологично pH (7,4) молекулата носи отрицателен заряд и може да се свърже с клетъчната мембрана или рецептор чрез електростатични взаимодействия.
Физическо състояние и външен вид
Външен вид
GLP-1(7-37) обикновено е бял до почти бял твърд прах с чистота по-голяма или равна на 95% (открита чрез HPLC). Продуктът с висока чистота е в еднородна прахообразна форма и не съдържа видими примеси или бучки.
Плътност и индекс на пречупване
Плътност: Прогнозната стойност е 1,48 ± 0,1 g/cm³ (възможни са леки колебания поради разлики в кристалните форми от различни източници).
Индекс на пречупване: Прогнозната стойност е 1,660 (изчислена въз основа на симулация на молекулярна структура).
Тези параметри отразяват степента на плътно опаковане в твърдото му състояние и неговите оптични свойства.
Разтворимост и избор на разтворител
Разтворимост във вода
Разтворимостта на GLP-1(7-37) във вода е ниска (< 0.1 mg/mL), but it can be significantly improved by adjusting the pH:
Киселинни условия (pH ≈ 1): Разтворимост По-голяма или равна на 50 mg/mL (14,90 mM) в 0,1 M HCl. Ултразвуковото-лечение може допълнително да подобри разтворимостта.
Неутрални условия: Разтворимостта значително намалява. Чистата вода не трябва да се използва директно за приготвяне.
Разтворимост в органични разтворители
80% разтвор на оцетна киселина/вода: Разтворимост По-голяма или равна на 10 mg/mL (2,98 mM), подходяща за експерименти, изискващи помощ от органичен разтворител.
DMSO: Разтворимост < 1 mg/mL (почти неразтворим или слабо разтворим). Използвайте с повишено внимание, за да избегнете повлияване на активността на полипептида.
Стратегии за оптимизиране на разтворимостта
Регулиране на pH: Киселинните условия (като HCl) могат да разкъсат междумолекулните водородни връзки, увеличавайки разтворимостта.
Ултразвукова{0}}подпомогната солюбилизация: Намалява агрегацията чрез физическо разрушаване, като подобрява ефективността на разтваряне.
Поетапно разтваряне: Първо се разтваря в малко количество кисел разтвор, след което се разрежда до целевата концентрация.
Стабилност и условия на съхранение
Термична стабилност
GLP-1(7-37) is temperature-sensitive. High temperatures (>25 градуса) може да доведе до разграждане или агрегация. Препоръчителната температура на съхранение е -20 градуса, като трябва да се избягва повторното замразяване и размразяване.
Светлинна стабилност
Трябва да се съхранява на тъмно (като например да се използва кафява бутилка или опаковка от алуминиево фолио). Излагането на светлина може да предизвика фото{1}}реакции на окисление, увреждайки молекулярната структура.
Химическа стабилност
Влияние на pH: Той е склонен към хидролиза при екстремно pH (като силни киселини или силни основи), губейки своята биологична активност.
Чувствителност към окисляване: Съдържа множество окисляеми аминокиселини (като Met, Trp) и трябва да работи под защита от инертен газ (като азот).
Реакционна активност и корелация на биологичната функция
Рецепторно свързваща активност
GLP-1(7-37) упражнява своя ефект чрез активиране на GLP-1 рецептора (GLP-1R). N-терминалните (His⁷-Glu²¹) и С-терминалните (Lys²⁸-Gly³7) региони са от решаващо значение за рецепторното свързване. Химически модификации (като свързване на веригата на мастни киселини) могат да удължат неговия полуживот, но ключовите места трябва да останат активни.
Чувствителност към ензимна хидролиза
Лесно се разгражда от дипептидил пептидаза-4 (DPP-4), което води до инактивиране. Естественият GLP-1(7-37) има полуживот от само 1-2 минути и изисква структурна модификация (като страничната верига на мастната киселина на лираглутид), за да се увеличи стабилността.
Проверка на биоактивността
Способността му да засилва секрецията на инсулин се потвърждава чрез клетъчни експерименти (като INS-1 клетки) или животински модели (като експеримента с хипергликемична скоба), потвърждавайки пряката връзка между химичните свойства и биологичните функции.
ЧЗВ
Кой не може да приема GLP-1?
+
-
Пациенти със състояния като депресия или хранителни разстройства може да се нуждаят от допълнителни съображения преди започване на терапия с GLP-1. В някои случаи тези лекарства могат да изострят проблемите с психичното здраве, така че е важно да се обърне внимание на тези състояния заедно с всяко лечение за отслабване.
Какво прави Ozempic с лицето ви?
+
-
Бързата загуба на тегло, постигната с Ozempic, може да намали обема на лицето, което води до отпусната кожа, линии и бръчки или хлътнал вид, който става все по-изпъкнал. Има няколко фактора, които трябва да имате предвид по време на пътуването си за отслабване, за да предотвратите Ozempic face. Дехидратацията може да засили негативните ефекти.
Кой е най-евтиният начин да получите GLP-1?
+
-
Със застраховка: Ако вашият план покрива GLP-1s, вашето доплащане ще бъде най-евтиният вариант. Одобрен-от FDA (цена в брой): Генеричният лираглутид в момента е най-евтиният glp 1 агонист, който е напълно одобрен от-FDA и е наличен за пациенти, които плащат в брой.
Популярни тагове: glp-1 (7-37) cas 106612-94-6, доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба