Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. е един от най-опитните производители и доставчици на икатибант cas 130308-48-4 в Китай. Добре дошли в търговията на едро с висококачествен икатибант cas 130308-48-4 за продажба тук от нашата фабрика. Предлагат се добро обслужване и разумна цена.
Икатибант (HOE 140), обикновено бял прах, молекулна формула C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. Firazyr, специфично лекарство за HAE, разработено от Shire, беше одобрено от FDA на 25 август 2011 г. за лечение на остри пристъпи на наследствен ангиоедем при възрастни на 18 и повече години. Това е и третото лекарство, одобрено от FDA за лечение на HAE атаки. Ацетат етиниб има уникална структура, подобна на брадикинин, но съдържа пет аминокиселини, които не са извлечени от протеини. Той е силен селективен конкурентен антагонист на рецепторите за брадикинин тип 2 (В2), който лекува остър НАЕ чрез инхибиране на ефектите на брадикинина, свързани с локално подуване, възпаление и симптоми на болка в емболичната област. HAE е само една от няколкото възможни индикации за неговото лечение, докато други потенциални индикации включват астма, цироза и други видове съдов оток. Така че този продукт има висока медицинска стойност и широки пазарни перспективи.
|
Персонализирани капачки и тапи за бутилки:
|
|
|
Химическа формула |
C59H89N19O13S |
|
Точна маса |
1304 |
|
Молекулно тегло |
1305 |
|
m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
|
Елементен анализ |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Наследственият ангиоедем (HAE) е рядко автозомно доминантно генетично заболяване с глобална честота на заболеваемост от около 1/50 000 до 1/100 000. Основният патологичен механизъм е дефицитът или анормалната функция на C1 естеразния инхибитор (C1-INH), което води до прекомерно активиране на системата на комплемента и контактната система, като по този начин причинява прекомерно производство на брадикинин. Като мощен вазодилататор, брадикининът повишава съдовия пермеабилитет и предизвиква локален тъканен оток чрез свързване с В2 рецепторите в ендотелните клетки. Този механизъм се превръща в директен тригер за остри HAE атаки иИкатибант, като селективен антагонист на рецептора на брадикинин В2, се превръща в ключово лекарство за лечение на остри HAE атаки чрез блокиране на този път.
1.1 Генетични модели и генни мутации
HAE се разделя на тип I и тип II, като и двата са причинени от мутации в гена SERPING1. Пациентите от тип I имат ниво на C1-INH под 30% от нормалния диапазон, докато пациентите от тип II имат функционални дефекти, но нормални или повишени нива на C1-INH. Мутацията води до неспособността на C1 INH ефективно да инхибира активността на фактор XIIa на комплемента и каликреин, като по този начин предизвиква каскадна реакция в контактната система.
1.2 Разнообразие от клинични фенотипове
Клиничните прояви на НАЕ са силно разнородни, с типични симптоми, включващи:
Оток на кожата: Недепресиран оток в крайниците, лицето и гениталните области, който продължава 2-3 дни и може да доведе до пигментация.
Оток на гърлото: Най-{0}}застрашаващият живота симптом, с честота от около 50%, проявяващ се като затруднено дишане и дрезгав глас.
Ако не се лекува, рискът от задушаване може да достигне до 30%.
Коремна болка: причинена от оток на чревната лигавица, проявяваща се като силни колики, гадене и повръщане, лесно погрешно диагностицирана като остър корем.
Без уртикария или сърбеж: За разлика от алергичния оток, при HAE оток липсва кожен еритем или сърбеж и диагнозата се основава на лабораторни изследвания.
1.3 Провокиращи фактори и модели на припадъци
Атаките на HAE често се предизвикват от лека травма (като стоматологични процедури), емоционален стрес, инфекции или хормонални колебания (като менструални периоди). Честотата на припадъците варира значително при отделните индивиди, варираща от няколко пъти годишно до няколко пъти седмично, което сериозно засяга качеството на живот на пациентите.
2.1 Молекулярни механизми на активиране на контактната система
C1-INH е основният инхибитор на контактната система, като поддържа баланса между производството и разграждането на брадикинин чрез инхибиране на активността на фактор XIIa и кининазата. Когато C1-INH е дефицитен:
Активиране на фактор XIIa: Фактор XII спонтанно се активира в XIIa върху отрицателно заредени повърхности (като ендотелни клетки), инициирайки ендогенния път на коагулация.
Производство на киназа:Икатибантактивира плазмения прекаликреин, който е кининаза, която разцепва кининоген с високо молекулно тегло (HK), за да произведе брадикинин.
Активиране на байпас на системата на комплемента: XIIa едновременно активира комплемента C1, което води до образуването на C3 и C5 конвертази, допълнително освобождавайки алергенни токсини C3a и C5a, изостряйки възпалителния отговор.
2.2 Биологични ефекти на брадикинин и образуване на оток
Брадикининът медиира следните ефекти чрез В2 рецептори:
Вазодилатация: Активирането на пътищата на ендотелната азотна оксидна синтаза (eNOS) и цикличния аденозин монофосфат (cAMP) води до релаксация на съдовата гладка мускулатура.
Повишена съдова пропускливост: Чрез активиране на фосфолипаза А2 (PLA2) и синтеза на простагландин, връзките на ендотелните клетки се нарушават, което води до екстравазация на плазмен протеин.
Трансдукция на сигнал за болка: Активирането на канал на преходен рецепторен потенциал подтип 1 на ванилова киселина (TRPV1) предизвиква неврогенно възпаление и болка.
Експерименти с животни показват, че мишки без В2 рецептори показват значително намаляване на отока след активиране на контактната система, което потвърждава, че брадикининът е основният медиатор на HAE едема.
2.3 Ефект на усилване на възпалителната каскадна реакция
Брадикининът не само директно причинява съдово изтичане, но също така усилва възпалителните реакции чрез следните механизми:
Активиране на системата на комплемента: брадикининът индуцира ендотелната клетъчна експресия на C3a и C5a рецепторите, засилвайки ефекта на алергичните токсини.
Набиране на възпалителни клетки: насърчаване на неутрофилна и еозинофилна инфилтрация чрез регулиране на E-селектин и васкуларна клетъчна адхезионна молекула-1 (VCAM-1).
Индуциране на освобождаване на цитокини: стимулиране на ендотелните клетки да секретират интерлевкин-6 (IL-6) и фактор на туморна некроза алфа (TNF -), образувайки положителна верига за обратна връзка.
Механизмът на действие на атебан: прецизна блокада на брадикининовото сигнализиране
3.1 Химическа структура на лекарството и характеристики на свързване с рецептора
Etibante е синтетичен декапептид, съдържащ пет непротеинови аминокиселини (D-аргинин, D-тирозин, хидроксипролин, тиопролин, D-изолевцин). Структурата му е много подобна на брадикинина, но може да устои на разграждане от брадикинин лиаза. Фармакодинамичните проучвания показват, че афинитетът на атебан към В2 рецепторите е сравним с този на брадикинина, но скоростта на дисоциация е по-бавна и продължителността на ефикасността се удължава 2-3 пъти.
3.2 Молекулярна основа на конкурентния антагонизъм
Etibatide блокира брадикининовия сигнал чрез следните методи:
Конкуренция за свързване на рецептора: Конкурира се с брадикинина, за да се свърже с положителното място на свързване на B2 рецептора, предотвратявайки индуцираните от брадикинин конформационни промени в рецептора.
Инхибиране на сигналната трансдукция: Блокиране на G протеин свързан рецептор (GPCR) - медиирано от фосфолипаза С (PLC) и активиране на аденилат циклаза (AC), инхибиране на притока на калций и производството на cAMP.
Инхибиране на интернализацията: предотвратява интернализацията на В2 рецепторите след свързване с брадикинин, като поддържа експресията на рецепторите върху повърхността на клетъчната мембрана.
3.3 Подкрепа с доказателства от предклинични проучвания
Животински модел: В модела на оток на подложката на краката на плъх, индуциран от брадикинин, предварителното третиране с атебан може да намали обема на отока с 85%, което е по-ефективно от традиционните антихистамини.
Ex vivo съдов експеримент: Излагането на човешки ендотелни клетки на пъпната вена на брадикинин води до пълно инхибиране на повишената съдова пропускливост и производството на азотен оксид от атебан.
Валидиране на нокаут на ген: мишки с дефицит на В2 рецептор не показват отговор към брадикинин, което допълнително потвърждава целевата специфичност.
Понастоящем има много докладвани процеси на синтез заИкатибант, основно използвайки метод за синтез на твърда{0}}фаза, който включва постепенно свързване на аминокиселини.
Методът на синтез на нашата лаборатория ще бъде представен по-долу само за справка.
Добавете 11,1 g 2-хлоротриметил хлоридна смола със степен на заместване 0,9 mmol/g към твърдофазната реакционна колона и добавете DMF набъбваща смола за 30 минути. Добавете 3,50 mLDIPEA към 12,98 g Fmoc Arg (Pbf) OH, активирайте за 5 минути, след това добавете DMF набъбнала смола за реакционно равновесие за 10 минути, след това добавете 3,50 mLDIPEA, реагирайте при стайна температура за 45 минути и затворете с метанол за 20 минути. След отстраняване на реакционния разтвор, DMF се промива три пъти, последвано от DCM промиване три пъти и след това се използва метанол за свиване три пъти за 3 минути, 5 минути и 8 минути, съответно, за получаване на Fmoc Arg (Pbf) CTC смола. Установено е, че степента на заместване е 0,5 mmol/g.
Претеглете 10 mmol Fmoc Arg (Pbf) CTC смола и я добавете към твърд{1}}реактор. Набъбнете с DMF за 0,5 часа, след това отстранете Fmoc защитата два пъти с 20% DBLK, всеки път съответно за 10 минути и 5 минути. След измиване свържете Fmoc Oic OH. Разтворете 11,73 g Fmoc Oic OH, 4,9 g HOBt и 6,1 mL DIC в DCM (може да се добави малко количество DMF за разтваряне), активирайте в баня с ледена вода за 7 минути, добавете към реактор с твърда -фаза и реагирайте при стайна температура за 1-2 часа. Крайната точка на реакцията се определя по нинхидринов метод. След като реакцията приключи, отстранете реакционния разтвор, измийте с DMF и след това отстранете Fmoc защитата два пъти с 20% DBLK, всеки път съответно за 10 минути и 5 минути. След измиване се подгответе за свързване на следващата аминокиселина.
Разтворете 11,91 g Fmoc D Cit OH, 5,00 g HOAt и 11,4 g HATU в DCM (може да се добави малко количество DMF за разтваряне), добавете 3,87 g DIPEA в баня с ледена вода за активиране за 7 минути, след това добавете към реактор с твърда-фаза и реагирайте при стайна температура за 1-2 часа. Крайната точка на реакцията се определя по нинхидринов метод. След като реакцията приключи, отстранете реакционния разтвор, измийте с DMF и след това отстранете Fmoc защитата с 20% DBLK. След измиване се подгответе за свързване на следващата аминокиселина.
Разтворете 11,49 g Fmoc Ser (tBu) OH, 5,00 g HOAt и 6,1 mL DIC в DCM (малко количество DMF може да се добави като разтворител), активирайте в баня с ледена вода за 7 минути, след това добавете към реактор с твърда -фаза и реагирайте при стайна температура за 1-2 часа. Крайната точка на реакцията се определя по нинхидринов метод. След като реакцията приключи, отстранете реакционния разтвор, измийте с DMF и след това отстранете Fmoc защитата с 20% DBLK. След измиване се подгответе за свързване на следващата аминокиселина.
Разтворете 11,79 g Fmoc Thi OH, 5,00 g HOBt и 11,37 g HBTU в DCM (може да се добави малко количество DMF за разтваряне), активирайте с 3,87 g DIPEA в баня с ледена вода за 7 минути, след това добавете към реактор с твърда-фаза и реагирайте при стайна температура за 1-2 часа. Крайната точка на реакцията се определя по нинхидринов метод. След като реакцията приключи, отстранете реакционния разтвор, измийте с DMF и след това отстранете Fmoc защитата с 20% DBLK. След измиване се подгответе за свързване на следващата аминокиселина.
Разтворете 8,91 g Fmoc Gly OH, 5,00 g HOBt и 9,63 g TBTU в DCM (може да се добави малко количество DMF за разтваряне), активирайте с 3,63 g TMP в баня с ледена вода за 7 минути, след това добавете към реактор с твърда-фаза и реагирайте при стайна температура за 1-2 часа. Крайната точка на реакцията се определя по нинхидринов метод. След като реакцията приключи, отстранете реакционния разтвор, измийте с DMF и след това отстранете Fmoc защитата с 20% DBLK. След измиване се подгответе за свързване на следващата аминокиселина.
Разтворете 12,27 g Fmoc Hyp (tBu) OH, 5,00 g HOAt и 9,66 g TATU в DCM (с добавяне на малко количество DMF като разтворител), добавете 3,63 g TMP към баня с ледена вода за активиране за 7 минути, след това добавете към реактор с твърда-фаза и реагирайте при стайна температура за 1-2 часа. Крайната точка на реакцията се определя по нинхидринов метод. След като реакцията приключи, отстранете реакционния разтвор, измийте с DMF и след това отстранете Fmoc защитата с 20% DBLK. След измиване се подгответе за свързване на следващата аминокиселина.
Разтворете 10,11 g Fmoc Pro OH, 5,00 g HOAt и 11,4 g HATU в DCM (може да се добави малко количество DMF за разтваряне), активирайте с 3,87 g DIPEA в баня с ледена вода за 7 минути, след това добавете към реактор с твърда-фаза и реагирайте при стайна температура за 1-2 часа. Крайната точка на реакцията се определя по нинхидринов метод. След като реакцията приключи, отстранете реакционния разтвор, измийте с DMF и след това отстранете Fmoc защитата с 20% DBLK. След измиване се подгответе за свързване на следващата аминокиселина.
Разтворете 19,44 g Fmoc Arg (Pbf) OH, 5,00 g HOAt и 11,4 g HATU в DCM (може да се добави малко количество DMF за разтваряне), активирайте с 3,87 g DIPEA в баня с ледена вода за 7 минути, след това добавете към реактор с твърда-фаза и реагирайте при стайна температура за 1-2 часа. Крайната точка на реакцията се определя по нинхидринов метод. След като реакцията приключи, отстранете реакционния разтвор, измийте с DMF и след това отстранете Fmoc защитата с 20% DBLK. След измиване се подгответе за свързване на следващата аминокиселина.
Разтворете 19,44 g Fmoc D Arg (Pbf) OH, 5,00 g HOAt и 11,4 g HATU в DCM (може да се добави малко количество DMF за разтваряне), добавете 3,87 g DIPEA за активиране в баня с ледена вода за 7 минути, след това добавете към реактор с твърда-фаза и реагирайте при стайна температура за 1-2 часа. Крайната точка на реакцията се определя по нинхидринов метод. След като реакцията приключи, отстранете реакционния разтвор, измийте с DMF и след това отстранете Fmoc защитата с 20% DBLK. Промийте с DMF три пъти, DCM три пъти, свийте с метанол три пъти, съответно за 3 минути, 5 минути и 8 минути. Изсушете под вакуум, за да се получи Etibante ацетатна пептидна смола.
Пригответе 200 mL крекинг реагент, включително 190 mL трифлуорооцетна киселина, 6 mL триизопропилсилан и 4 mL вода, и предварително охладете за 30 минути в хладилник. Добавете 20,0 g Etibante ацетатна пептидна смола към 500 ml облодънна колба, след това изсипете 200 ml от приготвения лизиращ реагент в смолата, разбъркайте, докато сте в ледена баня, въведете азотен газ и реагирайте в продължение на 30 минути. Отстранете ледената баня и продължете реакцията при стайна температура за 2 часа. Филтрирайте смолата и съберете филтрата. Промийте смолата с малко количество трифлуорооцетна киселина, филтрирайте и смесете филтрата. Бавно добавете филтрата към 20 L леден етер, за да се образува бяла утайка. Центрофугирайте при 3000 rpm, за да съберете утайката. Промива се утайката с леден етер 5 пъти и се изсушава при понижено налягане, за да се получат 10.3 g суров пептид. ЧистотатаИкатибантwas detected to be>90% чрез HPLC.
Популярни тагове: icatibant cas 130308-48-4, доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба