Енкломифен цитрат на прах, известен също като кломифен цитрат, е органично съединение, CAS 7599-79-3, Химичната формула е C32H36ClNO8. Бял до почти бял твърд прах с горчив вкус. Неговата безводна кристална форма е показала в теста за термична стабилност, че има начална температура на разлагане от 218 ± 3 градуса C (определена чрез диференциална сканираща калориметрия) и трябва да се обработва при температурен контрол. Слабо разтворим в етанол, хлороформ, трихлорометан и вода, неразтворим в етер. Разтворимостта във фосфатен буферен разтвор (pH 7,4) е само 0,12 mg/mL, докато в 0,1 N солна киселина (pH 1,2) разтворимостта нараства до 52,3 mg/mL, което показва значителна рН зависимост на неговата разтворимост. Използва се главно като антиестрогенно лекарство, използва се за лечение на гинекологични заболявания като функционално маточно кървене, синдром на поликистозни яйчници, менструални нарушения и предизвикана от лекарства аменорея.
Наш продукт
Enclomiphene Citrate COA
Енкломифен цитрат на прахе селективен модулатор на естрогенния рецептор (SERM), чиято активна съставка е E-изомер (транс структура) на кломифен. Има чисто естрогенен антагонистичен ефект и се използва широко при лечението на мъжки хипогонадизъм. Неговият синтез трябва да вземе предвид стерео селективността, контрола на чистотата и промишлената осъществимост. Следното предоставя подробен анализ от три измерения: класически много{4}}етапен метод на синтез, процес на оптимизиране на един разтворител и технология за контрол на кристалната морфология.
Класически много{0}}етапен метод на синтез: стереоселективен път, базиран на реакцията на Horner Wadsworth Emmons
1. Реакционен механизъм и подготовка на междинна система
Класическият синтетичен път започва с 4-хидроксиацетофенон и N - (2-хлороетил)-диетиламин и конструира целевата молекула чрез две ключови реакции:
Стъпка 1: Синтез на фенол етерни междинни съединения
4-Хидроксиацетофенон претърпява реакция на нуклеофилно заместване с N - (2-хлороетил) - диетиламин при алкални условия (като K2CO3/DMF), за да се получи 4-(2-диетиламиноетокси) ацетофенон. Реакцията трябва да се контролира при температура от 60-80 градуса, за да се избегне образуването на странични продукти, с добив от около 85%.
Стъпка 2: Реакция на Horner Wadsworth Emmons (HWE).
Междинните съединения на фенолния етер и диметилхлорид (бензил) фосфонат се депротонират в THF чрез NaH за генериране на фосфорил карбаниони, които след това претърпяват стереоселективно добавяне с алдехидни групи за образуване на E-олефинови структури. Реакцията трябва да се проведе при ниска температура от -78 градуса, за да се потисне образуването на Z-изомер и крайната пропорция на E-изомера може да достигне над 95%. Последващата обработка се разделя чрез колонна хроматография с общ добив приблизително 60-65%.
2. Оптимизиране на процеса и контрол на примесите
Избор на разтворител:
THF, като полярен непротонен разтворител, може ефективно да разтваря реагентите и да стабилизира междинните съединения с отрицателни въглеродни йони. Алтернативни разтворители като диоксан могат да доведат до 30% намаление на скоростта на реакцията.
Стереоскопичен контролен механизъм:
Обемният ефект на фосфорилния реагент насърчава въглеродния анион да атакува алдехидната група в транс-конформация и структурата на E-изомера се потвърждава чрез наблюдение на константата на свързване на двойната връзка (J=15-16 Hz) чрез ¹H NMR.
Източник на примеси:
Z-изомерът (зукломифен) е основният примес и съдържанието му трябва да се контролира при<2% through optimization of crystallization conditions (such as ethyl acetate/n-hexane mixed solvent).
Нашите продукти
Процес на оптимизиране на единичен разтворител: ефективен синтез в дихлорометанова система
1. Точки за технологични иновации
В отговор на сложната система от разтворители и досадните проблеми с последващата -обработка на класическия път, методът с един разтворител използва дихлорометан (DCM) като реакционна среда за постигане на синтез в „един съд“:
Условия на реакцията:
Смесете 4-хидроксиацетофенон, фосфорилен реагент и NaH в DCM, реагирайте при -40 градуса за 12 часа, генерирайте въглеродни отрицателни йони in situ и директно ги добавете, елиминирайки междинния етап на разделяне.
Подобряване на добива:
Методът с един разтворител увеличава общия добив до 70-75%, което е с 10-15 процентни пункта по-високо от класическия начин, като същевременно намалява използването на разтворител с 40%.
Контрол на чистотата:
Чрез контролиране на реакционната температура (-40 градуса срещу -78 градуса при класическия метод), съдържанието на Z-изомера може да се стабилизира при<1.5%, meeting pharmaceutical standards.
2. Индустриална адаптивност
Изисквания към оборудването:
DCM системата изисква използването на -взривобезопасен реактор и е оборудвана с-нискотемпературна циркулираща охлаждаща система. Първоначалната инвестиция е с 15% по-висока от класическия маршрут, но дългосрочните-оперативни разходи са намалени с 20%.
Екологични предимства:
Степента на възстановяване на DCM може да достигне 90%, като значително намалява емисиите на отпадъчни течности в сравнение със системата THF (степен на възстановяване от 75%), в съответствие с принципите на екологичната химия.
Проверка на случая:
Фармацевтична компания използва метод с един разтворител за производство на енкломифен цитрат, като добивът от една партида се увеличава от 50 kg на 80 kg, а чистотата на HPLC остава стабилна при над 99,5%.
Технология за контрол на морфологията на кристалите: игловидни кристали и стабилност на процеса
1. Влиянието на кристалната морфология върху формулировките
Съществуват различни кристални форми на енкломифен цитрат, сред които игловидният кристал има по-добра течливост и свиваемост, подходящ за пълнене на капсули:
Traditional crystallization defects: The classic ethyl acetate/ethanol mixed solvent crystallization method is prone to generating block shaped crystals, resulting in poor powder flowability (angle of repose>45 градуса), което изисква добавянето на допълнителни средства за подпомагане на потока.
Advantages of needle shaped crystals: By adjusting the solvent ratio (such as ethyl acetate/water=85:15) and crystallization temperature (5-10 ℃), needle shaped crystals with a length to diameter ratio>5 може да се получи и ъгълът на покой може да бъде намален до под 35 градуса, отговаряйки директно на изискванията за пълнене на капсула.
2. Ключови точки на управление на процеса
Скрининг на разтворител: Системата етил ацетат/вода е по-склонна да образува игловидни кристали от системата ацетон/вода и времето за кристализация е намалено с 50% (от 24 часа на 12 часа).
Контрол на температурния градиент: Приемане на програмиран метод на охлаждане (от 25 градуса до 5 градуса), за да се избегне локално преохлаждане, причиняващо кристално изкривяване.
Проверка на стабилността: Използва се диференциална сканираща калориметрия (DSC), за да се потвърди, че игловидните кристали са от тип I аморфен тип и не е настъпила кристална трансформация в рамките на 6 месеца при ускорения тест за стабилност (40 градуса /75% RH).
Контрол на качеството и стандарти
1. Критичен атрибут на качеството (CQA)
Чистота:
HPLC откриването показва, че съдържанието на енкломифен е по-голямо или равно на 99%, а Z-изомерът е по-малко или равно на 1%.
Кристална форма:
Рентгеновата дифракция (XRD) потвърждава, че няма кристална форма в Тип I.
Остатъчен разтворител:
GC откриване на остатък от дихлорометан По-малко или равно на 600 ppm (ICH Q3C стандарт).
2. Методи за анализ
HPLC условия:
С18 колона (4,6 × 150 mm, 5 μm), подвижна фаза от ацетонитрил/вода (60:40), дължина на вълната на откриване 254 nm.
XRD параметри:
Cu K радиация, обхват на сканиране 5 градуса -40 градуса (2 θ), размер на стъпката 0,02 градуса.
Енкломифен цитрат на прах, като селективен модулатор на естрогенния рецептор (SERM), проявява химическа реактивност предимно по отношение на фоточувствителност, редокс свойства, поведение при термично разлагане и pH-зависима разтворимост.
Тристироловата единица (C6H ₅ - CH=CH-C6H4-O -) в молекулата има конюгирана π - електронна система и е склонна към фотоизомеризация под ултравиолетова светлина (250-400 nm) облъчване. Експериментите показват, че неговият E-изомер може частично да се преобразува в Z-изомера (zuclomiphene) при 365 nm светлина, което води до намаляване на активността. Тази фотохимична реакция изисква стриктна защита от светлина. При промишленото производство бутилките от кехлибарено стъкло трябва да се използват за опаковане и да се съхраняват на тъмно място при 4 градуса, за да се предотврати генерирането на продукти на фоторазграждане (като фенолни производни).
Структурата на третичния амин (- N (CH2CH3) 2) в молекулата й придава редокс активност. В присъствието на силни окислители като водороден пероксид и калиев перманганат, третичните амини могат да бъдат окислени до азотни оксиди (R3N → O), придружени от пренос на електрон за генериране на междинни съединения на свободните радикали. Например, в разтвор на фосфатен буфер с рН 7,4, може да се постигне добив на азотен оксид от 15% в рамките на 30 минути чрез взаимодействие на 0,1 mM с 10 mM H2O2. Тази реакция на окисление може да доведе до инактивиране на лекарството и трябва да се добавят антиоксиданти (като витамин С) към формулировката, за да се стабилизира.
Чрез измерване с диференциална сканираща калориметрия (DSC), безводната кристална форма на енкломифен цитрат започва да се разлага при 218 ± 3 градуса, освобождавайки токсични газове като CO, CO2 и NO. Процесът на разлагане е разделен на два етапа:
Разлагане от първи ред (218-250 градуса): Частично декарбоксилиране на цитрат произвежда междинни енкломифенови свободни радикали.
Secondary decomposition (>250 градуса): рамката на стирола се разрушава, образувайки малки молекулни фрагменти като фенол и хлоробензен.
Промишленото сушене изисква контрол на температурата от по-малко или равно на 80 градуса, за да се избегне термично разлагане. Ускореният тест за стабилност (40 градуса /75% RH) показа намаляване на чистотата от<0.5% within 6 months, demonstrating its thermal stability during storage at room temperature.
Разтворимостта се променя значително с pH:
Киселинни условия (pH 1,2, 0,1 N HCl): разтворимостта достига 52,3 mg/mL, поради протонирането на цитратни йони (C6H ₅ O ₇³ ⁻) до образуване на H3C6H ₅ O ₇, отслабвайки йонната връзка с енкломифен.
Неутрални условия (рН 7,4, фосфатен буферен разтвор): Разтворимостта е само 0,12 mg/mL, тъй като депротонирането на цитратните йони засилва йонните взаимодействия.
Тази рН зависимост води до бързо освобождаване в средата на стомашната киселина, с бионаличност от 80%, докато чревната абсорбция е ограничена. Във формулировката трябва да се използва технология за ентерично покритие, за да се оптимизира мястото на абсорбция.
Неговият E-изомер поддържа конформационна стабилност чрез ефекта на пространственото препятствие. В тристиреновата единица хлорният атом (Cl) образува ван дер ваалсови сили със съседния бензенов пръстен, инхибирайки Z-изомеризацията. Рентгеновата кристалография показва, че двустенният ъгъл (C-C=C-C) на E-изомера е 165 градуса, близо до равнинна конфигурация, докато Z-изомера е 35 градуса. Тази три{13}}измерна твърдост го прави по-малко податлив на изомеризация в кръвта, с полуживот до 10 часа.
Групите на карбоксилната киселина (- COOH) и третичните амини в молекулата на енкломифен цитрат могат да образуват хелати с двувалентни метални йони (като Ca ² ⁺, Mg ² ⁺). В симулирани телесни течности (съдържащи 1,5 mM Ca ² ⁺), неговата разтворимост намалява с 40%, което може да повлияе на абсорбцията на лекарството. Избягвайте използването на пълнители, съдържащи калций/магнезий във формулировката и преминете към неутрални ексципиенти като микрокристална целулоза.
Светлинна стабилизация: Добавянето на 0,1% титанов диоксид (TiO2) като UV абсорбер удължава полу-живота на фоторазграждане от 2 часа на 24 часа.
Защита от окисление: Добавете 0,05% пропил галат (PG) към формулата на капсулата, за да намалите генерирането на азотни оксиди с 90%.
Регулиране на PH: Използва се буферна система от лимонена киселина, натриев дихидроген фосфат (pH 4,5), за да се балансира разтворимостта и стабилността.
Химическата реактивност наенкломифен цитрат на прахсе определя от неговата молекулярна структура и трябва да се контролира чрез мерки като избягване на светлина, контролиране на температурата, регулиране на pH и добавяне на стабилизатори. Бъдещите изследвания могат да се съсредоточат върху разработването на по-стабилни кристални форми (като евтектика) или нови производни за допълнително подобряване на тяхната химическа стабилност.
Популярни тагове: енкломифен цитрат на прах, доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба