Кетоконазол на прах, известен също като цис-1-ацетил-4- [4- [[2- (2,4-дихлорофенил) -2- (1Н-имидазол{{ 9}}илметил) -1, 3-диоксолан-4-ил] метокси] фенил] пиперазин е бял до светложълт до светло оранжев кристален прах, който е без мирис и вкус. Молекулната формула е C26H28Cl2N4O4, CAS 65277-42-1 и е широкоспектърно имидазолово противогъбично лекарство. Той е разтворим в хлороформ, разтворим в метанол, слабо разтворим в етанол и почти неразтворим във вода. Тези характеристики на разтворимост са от голямо значение за тяхното приложение във фармацевтични състави, като например избор на подходящи разтворители за приготвяне на формулировки. Като широкоспектърно противогъбично лекарство от класа на имидазола, той упражнява противогъбични ефекти чрез инхибиране на синтеза на ергостерол и увеличаване на пропускливостта на клетъчната мембрана. Чувствителен е както към повърхностни, така и към дълбоки гъбични инфекции.
|
|
|
|
Химическа формула |
C26H28Cl2N4O4 |
|
Точна маса |
530 |
|
Молекулно тегло |
531 |
|
m/z |
530 (100.0%), 532 (63.9%), 531 (28.1%), 533 (18.0%), 534 (10.2%), 532 (3.8%), 535 (2.9%), 534 (2.4%), 531 (1.5%) |
|
Елементен анализ |
С, 58,76; Н, 5,31; Cl, 13.34; N 10,54; О, 12.04 |
фармакологично действие
Този продукт принадлежи към имидазоловия противогъбичен клас. Има антибактериално и бактерицидно действие върху гъбички, дрожди (Candida, Pityrosporum, Sphingomonas, Cryptococcus), двуфазни гъбички и гъбични класове; С изключение на разред Entomophthorales, тозиКетоконазол на прахима по-слаби ефекти върху Aspergillus, Sporothrix, някои семейства тъмни спори и род Trichoderma. Основният механизъм на действие на този продукт е силно селективна намеса в активността на гъбичния цитохром P-450, като по този начин инхибира биосинтезата на ергостерол върху клетъчната мембрана на гъбичките.
Фармакокинетика
Този продукт се разтваря лесно в стомашната киселина и лесно се усвоява. Когато киселинността на стомашната киселина намалее, това може да намали абсорбцията. След абсорбция той се разпределя широко в тялото и може да причини възпаление в ставната течност, слюнката, жлъчката, урината, кърмата, сухожилията, меките тъкани на кожата, изпражненията и др. Проникването през кръвно-мозъчната бариера е слабо и в в повечето случаи концентрацията на лекарството в цереброспиналната течност е под 1 mg/l. Този продукт може да премине кръвно-плацентарната бариера. Степента на свързване със серумните протеини е над 90%. След еднократно перорално приложение на 200 mg и 400 mg от продукта, пиковите кръвни концентрации (cmax) са съответно 3,6 mg/L ± 1,65 mg/L и 6,5 mg/L ± 1,44 mg/L. Пиковото време (tmax) е 1-4 часа. Бионаличността на този продукт след хранене е приблизително 75%. Полуживотът на елиминиране от кръвта (t1/2) е 6.{19}} часа. Някои лекарства се метаболизират в няколко неактивни метаболита в черния дроб. Екскретира се главно чрез жлъчката, само 13% от приетата доза се екскретира чрез бъбреците, от които 2% до 4% се екскретират в първоначалната си форма с урината.
Разбъркайте смес от 1-ацетил-4-4- (4-хидроксифенил) пиперазин, натриев цианид, диметилсулфат и бензен при 40 градуса С за 1 час, след което добавете 2- (2 ,4-дихлоробензен) -2- (1Н-имидазол-1-илметил) -1,3-диоксолан-4-илметил метансулфонат и се разбърква при 100 градуса C за определен период от време. Реакционният продукт се обработва, за да се получиКетоконазол на прах.
1. Депротониране:
Използвайте силна основа (като натриев хидрид NaH, въпреки че споменахте натриев цианид NaCN, тук приемаме NaH), за да депротонирате 1-ацетил-4- (4-хидроксифенил) пиперазин, генерирайки съответния кислород междинен анион.
2. Метилиране:
В присъствието на силна основа, диметилсулфатът ((CH3O) ₂ SO ₂) се използва за метилиране на депротонирани междинни продукти, като се получават метилирани продукти.
3. Реакция на кондензация:
Продуктът на метилиране се кондензира с 2- (2,4-дихлоробензен) -2- (1Н-имидазол-1-илметил) -1,3-диоксолан{ {9}}илметил метансулфонат при по-висока температура (като 100 градуса), за да се получи кетоконазол.
4. Последваща обработка:
Получете чист кетоконазол чрез подходящи етапи на последваща обработка като екстракция, сушене, концентриране и пречистване.
Поради сложността на директното писане на подробните химични уравнения на целия маршрут на синтез в текста, включващ множество стъпки и междинни продукти, ще осигуря опростено представяне на всяка ключова стъпка:
Стъпка 1: депротониране
C9H12N2O2Ac + NaH→C9H11N2O2−Na+ + AcH
Забележка: Ac тук представлява ацетилова група и тази стъпка обикновено не се записва директно като химическо уравнение, защото е бърз и обратим процес.
Стъпка 2: Метилиране
C9H11N2O2- Na++(CH3O) 2SO2 → C9H14N2OMe+Na2SO4+други странични продукти
Тук OMe представлява метокси (CH3-).
Стъпка 3: Реакция на кондензация
C9H14N2O2OMe+C13H11Cl2N2O3S (имидазолови производни) → C22H22Cl2N3O4 (кетоконазол)+странични продукти
Забележка: Структурата на имидазоловите производни тук е опростена и може да включва по-сложни молекулни пренареждания и образуване на връзка в действителни реакции.
Последваща обработка: Етапите на последваща обработка обикновено включват охлаждане на реакционната смес, охлаждане (ако се използва силна основа), екстракция (извличане на продукта от водната фаза с органичен разтворител), сушене (отстраняване на водата от органичната фаза), концентрация (отстраняване на разтворителя чрез дестилация или ротационно изпаряване) и пречистване (като кристализация, хроматографско разделяне и др.).
Кетоконазолът е важно имидазолово противогъбично лекарство и неговият синтетичен път обикновено включва множество стъпки, включително депротониране, метилиране, кондензация и други реакции. Тази статия ще вземе пътя на синтеза, започвайки от 1-ацетил-4- (4-хидроксифенил) пиперазин като пример, и ще опише подробно работния процес на всеки етап и съответното му химично уравнение.
Подробни стъпки и химични уравнения
Стъпка 1: депротониране и метилиране
Операционен процес:
(1) Приготвяне на реагенти:
Претеглете 2,4 части (по маса, същото по-долу) 1-ацетил-4- (4-хидроксифенил) пиперазин и го поставете в суха бутилка с три гърла. Добавете подходящо количество безводен разтворител (като диметилформамид DMF или диметилсулфоксид DMSO), за да сте сигурни, че реагентите са напълно разтворени.
(3) Реакция на депротониране:
Разбърква се при ниска температура за период от време (като 30 минути), за да се депротонира хидроксилната група в 1-ацетил-4- (4-хидроксифенил) пиперазин, образувайки междинен кислороден анион.
(2) Добавете натриев хидрид:
Бавно добавете {{0}}.4 части (теоретично изчислено чрез стехиометрично съотношение, но обикновено леко прекомерно поради ефективността на реакцията и безопасността) от 78% натриев хидрид в баня с ледена сол (или като използвате други методи за охлаждане, за да намалите температурата на реакционната система под 0 градуса). Необходимо е непрекъснато разбъркване по време на процеса на добавяне и скоростта на подаване трябва да се контролира, за да се предотврати опасност, причинена от локално прегряване.
(4) Реакция на метилиране:
Бавно добавете 75 части (излишък за подобряване на ефективността на метилиране) диметилсулфат на капки към реакционната система. По време на процеса на добавяне на капки е необходимо да се поддържа ниска температура и да се продължи разбъркването. Диметилсулфатът претърпява реакция на нуклеофилно заместване с междинни съединения на кислороден анион, за да се получат метилирани междинни продукти.
Химично уравнение:
Поради факта, че депротонирането и метилирането са два непрекъснати и бързи процеса, е трудно директно да се напишат химични уравнения с ясни граници между тях. Но можем да го обединим в опростено представяне:
C9H12N2O2 (OH)+NaOH+(CH3O) 2SO2 → C9H14N2O2 (OMe)+H2O+Na2SO4 (и други странични продукти)
Забележка: Горното уравнение е само схематично представяне и в действителни реакции могат да се генерират различни странични продукти, като нереагирали суровини, солвати, продукти на хидролиза и др.
Стъпка 2: Реакция на кондензация
Операционен процес:
(1) Нагряване и разбъркване:
Постепенно повишете реакционната система до стайна температура и продължете да разбърквате за определен период от време (като 1 час), за да осигурите пълна реакция на метилиране. След това загрейте до определената температура (като 100 градуса) и се подгответе за реакцията на кондензация.
(2) Добавете кондензиращ агент:
Бавно добавете 4,2 части 2- (2,4-дихлоробензен) -2- (1Н-имидазол-1-илметил) -1,3-диоксолан{{ 11}}илметил метансулфонат при разбъркване. В тази стъпка скоростта на подаване трябва да се контролира, за да се предотвратят странични реакции, причинени от локално прегряване.
(3) Реакция на кондензация:
Разбъркайте реакционната смес при 100 градуса за една нощ (или определете реакционното време въз основа на резултатите от мониторинга на TLC/HPLC). По време на този процес междинните продукти на метилиране претърпяват реакция на кондензация с кондензиращия агент, образувайки скелетната структура на кетоконазол.
Химично уравнение:
Поради сложното междумолекулно пренареждане и образуване на връзка и разцепване, включени в реакциите на кондензация, е трудно да се напишат подробни поетапни химични уравнения. Но можем да дадем общо изявление:
C9H14N2O2 (OMe)+C13H11Cl2NO3S (имидазолово производно) → C22H22Cl2N3O3 (кетоконазолов скелет)+странични продукти
Забележка: Горното уравнение също е схематично представяне и страничните продукти, генерирани в действителни реакции, могат да включват нереагирали суровини, солвати, продукти на хидролиза и възможни продукти на пренареждане или изомеризация. В допълнение, поради сложността на реакционните условия като температура, разтворител, време за реакция и т.н., всички те могат да окажат влияние върху добива и чистотата на продукта.
Стъпка 3: Последваща обработка
Операционен процес:
(1) Охлаждане и закаляване:
След като реакцията приключи, първо оставете реакционната система да се охлади естествено до стайна температура. След това бавно добавете подходящо количество вода или ледена вода, за да потушите реакцията, за да неутрализирате оставащата алкалност и възможните активни междинни продукти. Трябва да се внимава по време на процеса на охлаждане, за да се предотврати силно отделяне на топлина или генериране на опасни газове.
(3) Сушене и концентриране:
Изсушете измитата органична фаза, като използвате десиканти като безводен натриев сулфат, безводен калиев карбонат или молекулярни сита, за да отстраните остатъчната влага. След това разтворителят се концентрира до определен обем чрез методи като вакуумна дестилация или ротационно изпаряване, за да се получи суровият продукт кетоконазол.
(2) Извличане и разделяне:
Прехвърлете угасената реакционна смес в делителна фуния и добавете подходящо количество органичен разтворител (като дихлорометан, етилацетат и др.) за екстракция. Поради високата разтворимост на кетоконазол в органични разтворители, докато повечето неорганични соли и странични продукти остават във водната фаза, кетоконазолът може да бъде прехвърлен от водната фаза в органичната фаза чрез множество екстракции. След екстракция органичните фази се смесват и се измиват с наситен физиологичен разтвор, за да се отстранят остатъчните неорганични соли.
(4) Пречистване:
Суровият продукт на кетоконазол обикновено съдържа нереагирали суровини, странични продукти и примеси, които трябва да бъдат пречистени чрез подходящи методи за пречистване като кристализация, прекристализация, хроматографско разделяне и др. Сред тях кристализацията е едно от най-често използваните пречиствания методи. Чрез избор на подходящи разтворители и условия на кристализация (като температура, концентрация, скорост на разбъркване и т.н.), кетоконазолът може да се утаи в чиста кристална форма, което води до продукти с висока чистота.
Кетоконазол на прахе успешно синтезиран от 1-ацетил-4- (4-хидроксифенил) пиперазин чрез реакции на депротониране, метилиране и кондензация. Чрез подробни описания на стъпките и съответните химични уравнения ние придобихме дълбоко разбиране на реакционния механизъм и оперативните точки на този синтезен път. Въпреки това, трябва да се отбележи, че може да има множество влияещи фактори и несигурности в действителния процес на синтез, така че трябва да се направят корекции и оптимизации според конкретни обстоятелства. Освен това, за да се получат кетоконазолови продукти с висока чистота и висок добив, трябва да се предприемат подходящи мерки и методи в етапа на пречистване.
Популярни тагове: кетоконазол на прах кас 65277-42-1, доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба