Инжектиране на артезунате полу{0}}синтетично-водоразтворимо производно на артемизинин. Препоръчван от СЗО и регулаторните органи по лекарствата в световен мащаб като-терапевтичен агент от първа линия за тежка малария, той се характеризира с бързо начало, висока безопасност и ниска лекарствена резистентност и се използва широко при спешно лечение на тежки инфекции с Plasmodium falciparum при възрастни и деца. С напредъка в технологиите за фармакологични изследвания академичната общност надхвърли своя единствен анти-профил на маларията.
Натрупаните доказателства разкриват, че продуктът упражнява множество фармакологични дейности, включително противо-възпаление, анти-тумор, анти-фиброза и имунна регулация. Характеризиран с уникални много-пътеки и много-целеви ефекти, той се превърна в изследователска гореща точка за повторно използване на лекарства, предлагайки нови изследователски насоки и потенциал за приложение за лечение на рефрактерни заболявания като тумори, автоимунни заболявания и увреждания на органи.
нашия формуляр за продукти
Artesunate COA
Не-антималарийни фармакологични механизми (Основно разширяване за повторно използване на лекарства)
Регулаторен механизъм на оксидативния стрес и мрежа за програмирана клетъчна смърт
Небалансираният оксидативен стрес и нарушената програмирана клетъчна смърт представляват основната патологична основа на туморогенезата, увреждането на органи и възпалителните лезии.Инжектиране на артезунатупражнява двупосочни биологични ефекти чрез много{0}}измерна модулация на нивата на оксидативен стрес и намеса в различни програмирани пътища на клетъчна смърт, с ясно изразени клетъчно- и тъканно-зависими свойства - това служи като основна молекулярна основа, поддържаща повторното му предназначение. За разлика от това, в увредените нормални тъканни клетки той умерено модулира оксидативния стрес, отслабва прекомерна апоптоза и предизвиква орган-защитни ефекти.
Такива двупосочни ефекти отговарят точно на патологичните изисквания на различни заболявания. Като цяло, в необичайно пролифериращи и увредени туморни клетки артезунатът индуцира главно оксидативен стрес и активира програмирани каскади на клетъчна смърт за потискане на клетъчната пролиферация и улесняване на апоптозата. Фероптозата представлява най-енергично проученото направление в не-антималарийните изследвания на артезунат и също така служи като универсален основен път, лежащ в основата на неговите анти-туморни и орган-защитни функции. Фероптозата е нова форма на програмирана клетъчна смърт, разчитаща на претоварване с желязо и натрупване на липидна пероксидация, различна от класическите пътища на апоптоза и пироптоза.
Артезунатът активира фероптозата чрез множество механизми. От една страна, той значително повишава запасите от лабилно желязо в клетките и нарушава хомеостазата на желязото; излишъкът от свободно желязо генерира изобилие от реактивни кислородни видове (ROS) чрез реакцията на Fenton, утежнявайки окислителното увреждане. От друга страна, той специфично инхибира експресията и активността на GPX4, ключов регулаторен протеин на фероптозата, блокира пътя на изчистване на клетъчните липидни пероксиди и води до масивно натрупване на продукти на липидна пероксидация, което в крайна сметка предизвиква фероптоза в целевите клетки. Този механизъм е широко валидиран в различни туморни клетъчни линии, включително хепатоцелуларен карцином, рак на белия дроб и рак на гърдата, като ефективно ограничава туморната пролиферация, инвазия и метастази.
Междувременно, при модели на миокардна, бъбречна, чернодробна и -реперфузионна исхемия на органи, артезунатът умерено регулира фероптозата, за да ограничи прекомерната фероптоза в нормалните клетки, да облекчи окислителното увреждане на органите и да осигури защитни ефекти.
Отвъд фероптозата, артезунатът едновременно модулира множество канонични програмирани пътища на клетъчна смърт, за да образува синергична регулаторна мрежа. В митохондриалния апоптотичен път артезунатът регулира нагоре про{1}}апоптотичния Bax и понижава анти-апоптотичния Bcl-2, нарушава целостта на митохондриалната мембрана, насърчава освобождаването на цитохром С, активира каспазната каскада и индуцира зависима от митохондриите апоптоза в туморните клетки.
Лекият краткосрочен-стрес улеснява възстановяването на клетъчните увреждания, докато продължителният интензивен стрес предизвиква апоптоза на туморни клетки, което позволява специфично елиминиране на увредените клетки. За регулиране на пироптозата артезунатът потиска активирането на основните пироптотични протеини, намалява освобождаването на възпалителни фактори и смекчава тъканното увреждане, медиирано от прекомерно възпаление. Освен това артезунатът модулира аутофагията и феритинофагията. Той медиира разграждането на феритина, за да освободи свободно желязо и допълнително да усили фероптотичните ефекти; междувременно, умереното активиране на аутофагията в нормалните клетки елиминира увредените органели и окислителните продукти, облекчава увреждането от оксидативен стрес и завършва неговата двупосочно регулирана фармакологична система.
Механизми на възпалителни и вродени имунни регулаторни пътища
Хроничното възпаление и анормалното активиране на вродения имунитет са първични тригери за сепсис, автоимунни заболявания и хронично увреждане на органи.Инжектиране на артезунатдвупосочно регулира възпалителните реакции и премоделира вродената имунна хомеостаза чрез инхибиране на про{0}}възпалителни пътища и активиране на антиоксидантни пътища, което съставлява неговия основен механизъм за лечение на възпалителни заболявания. Неговите основни цели за действие са концентрирани върху канонични възпалителни сигнални каскади и антиоксидантни пътища, позволяващи инхибиране на усилването на възпалителната каскада при източника и облекчаване на тъканната възпалителна инфилтрация и нараняване.
По отношение на потискането на про-възпалителния път, артезунатът прецизно блокира три основни възпалителни оси: NF-κB, TLR4/MyD88 и NLRP3 инфламазомата. Като главен транскрипционен фактор, управляващ възпалението, NF-κB се намира в цитоплазмата при условия на покой; при анормално активиране, той се премества в ядрото, за да инициира транскрипция на множество про-възпалителни гени. Артезунатът инхибира NF-κB ядрената транслокация и фосфорилирането, прекъсва възпалителната сигнална трансдукция и потиска инициирането на възпаление в корена. Пътят на TLR4/MyD88 действа като основен сензор за патогени- и свързани с-увреждания сигнали.
Лекарството понижава експресията на TLR4 и MyD88 протеини, инхибира низходящото активиране на възпалителни сигнални каскади и намалява възпалителните реакции, предизвикани от екзогенни и ендогенни инсулти. Инфламазомата NLRP3 функционира като критичен център за усилване на възпалението. Артезунат възпрепятства сглобяването и активирането на инфламазома на NLRP3, като блокира медиираното от каспаза-1-узряване и секреция на възпалителни цитокини надолу по веригата. Чрез регулиране на горните пътища артезунатът значително намалява серумните и тъканните нива на ключови провъзпалителни фактори, включително TNF-, IL-1 и IL-6, като ефективно облекчава остри възпалителни бури и персистиращо хронично възпаление.
За активиране на антиоксидантния път артесунатът специално задейства Nrf2/HO-1 антиоксидантната каскада, за да упражни анти-оксидативни и анти-увреждащи ефекти. Nrf2 е централният транскрипционен фактор за противодействие на оксидативния стрес, управляващ експресията на антиоксидантни протеини като HO-1, SOD и GSH. Артезунатът улеснява ядрената транслокация на Nrf2, повишава активността на антиоксидантните ензими HO-1, елиминира излишните вътреклетъчни ROS и отслабва медиираното от оксидативен стрес тъканно увреждане. Той също така потиска вторичното възпаление, провокирано от оксидативен стрес, като установява благоприятен цикъл на „антиоксидация и противовъзпалително действие“.
Този механизъм е проверен в модели на увреждане на-органи, предизвикано от сепсис, увреждане на белите дробове, чернодробно увреждане и автоимунно възпаление, предоставяйки важна теоретична подкрепа за управлението на възпалителни заболявания.
Механизми за ремоделиране на адаптивния имунитет
Дисрегулираният адаптивен имунитет е ключов механизъм, лежащ в основата на туморната имунна супресия и патогенезата на автоимунните заболявания. Чрез прекрояване на баланса на адаптивните имунни клетки и модулиране на туморната имунна микросреда, артезунатът постига двупосочна регулация на имунната функция и проявява голяма стойност при анти-туморна имунотерапия и интервенция срещу автоимунни заболявания.
Неговите ефекти обхващат множество основни връзки, включително баланс на подгрупата на Т клетките, поляризация на макрофагите и модулация на имунната контролна точка, възстановявайки имунната хомеостаза от множество измерения.
Балансът Treg/Th17 служи като отличителен белег на адаптивната имунна хомеостаза. Treg клетките предимно медиират имунната супресия, докато Th17 клетките предизвикват възпалителни имунни отговори. Дисбалансът между двете представлява видна патологична характеристика на автоимунни заболявания като ревматоиден артрит и синдром на Sjögren.
Чрез регулиране на ключови транскрипционни фактори, включително STAT3 и Foxp3, артезунатът инхибира анормалната пролиферация и диференциация на Th17 клетки, намалява секрецията на про-възпалителни цитокини като IL-17 и умерено подобрява функцията на Treg клетките. Той възстановява имунното равновесие Treg/Th17, потиска анормалното автоимунно активиране и облекчава автоимунното тъканно увреждане, предлагайки нови цели за нехормонална терапия на автоимунни заболявания.
При модулирането на туморната имунна микросреда, артезунатът премоделира поляризационния фенотип на свързаните с тумор-макрофаги (TAM). В рамките на туморната микросреда TAM преобладаващо се поляризират към M2 фенотипа, който насърчава туморната пролиферация, инвазия и имунна супресия, докато M1 макрофагите медиират анти{4}}туморно имунно наблюдение.
Инжектиране на артезунатефективно управлява TAM поляризацията от про-туморния M2 фенотип към анти-туморния M1 фенотип, регулира нагоре експресията на M1 макрофагални маркери, засилва имунната цитотоксичност в туморната микросреда и възпрепятства имунното бягство на тумора. Междувременно лекарството значително инхибира експресията на PD-L1 в туморните клетки, блокира PD-1/PD-L1 оста на имунната контролна точка и обръща имунната супресия в туморната микросреда. Той активира анти{14}}туморната имунна активност на CD8+ Т клетките и NK клетките и проявява синергична антитуморна ефикасност, когато се комбинира с инхибитори на имунната контролна точка, представяйки нова стратегия за комбинирана туморна имунотерапия.
Механизми, регулиращи пътищата на мулти{0}}органна фиброза
Органната фиброза представлява споделена патологична промяна в крайния стадий на различни хронични заболявания, характеризиращи се с анормално активиране на фибробласти и прекомерно отлагане на извънклетъчния матрикс, което в крайна сметка води до структурна деструкция на органи и функционална недостатъчност. Artesunate инхибира фиброзната прогресия чрез модулиране на два основни фиброзни пътя: TGF- /Smad и PI3K/Akt/mTOR и демонстрира изразена анти-фиброзна активност при модели на чернодробна, бъбречна, белодробна, очна и други органи фиброза.
Пътят на TGF- /Smad е класическата основна каскада, управляваща фиброгенезата. Абнормно повишеният TGF- предизвиква фосфорилиране на Smad протеини надолу по веригата, улеснява пролиферацията и активирането на фибробласти и индуцира масивен синтез и отлагане на колаген тип I и тип III. Артезунат значително понижава експресията на TGF-, потиска фосфорилирането на Smad2 и Smad3, възпрепятства ядрената транслокация на Smad сигнали и едновременно с това повишава експресията на анти-фиброзния протеин Smad7. Той прекъсва фиброзната сигнална трансдукция при източника, инхибира активирането на фибробластите и отлагането на колаген и обръща ранните патологични промени на органната фиброза.
Пътят PI3K/Akt/mTOR действа като жизненоважна спомагателна каскада, регулираща клетъчната пролиферация и фиброзното ремоделиране. Анормалното активиране на този път насърчава оцеляването и пролиферацията на фибробластите и изостря натрупването на извънклетъчния матрикс. Artesunate ефективно инхибира фосфорилирането и активирането на PI3K, Akt и mTOR протеини, блокира анормалното предаване на сигнала по пътя, ограничава анормалната пролиферация и активирането на фибробластите и намалява отлагането на компоненти на матрицата като колаген и фибронектин. Съществуващите проучвания потвърждават, че артезунатът подобрява патологичните лезии при чернодробна фиброза, бъбречна интерстициална фиброза и белодробна фиброза чрез горните двойни пътища.
Нещо повече, той потиска образуването на белези и запазва функцията на органите при модели на очна фиброза, включително фиброза на роговицата и фиброза на ретината, притежавайки широко-спектърен потенциал за анти-фиброзни приложения.
Авангардни-механизми на директни протеинови цели (последни постижения)
Предишни проучвания като цяло предполагаха, че не-антималарийните ефекти на артезуната разчитат главно на индиректни ROS-медиирани реакции на клетъчен стрес, без добре-дефинирани директни молекулярни цели. Това ограничение възпрепятства механистичното изясняване и изследване на точното лечение.
През последните години с прилагането на прецизни технологии за молекулярно взаимодействие, включително CETSA, SPR и високо{0}}производителен протеомен скрининг, успешно бяха идентифицирани множество директно свързващи протеинови мишени на артезунат. Тези открития нарушават традиционното разбиране за косвените ефекти, изясняват основните механизми на неговите директни молекулярни взаимодействия и напредват фармакологичните изследвания към точни молекулярни нива.
NEDD4L е една от потвърдените основни директни цели на артезуната. Като Е3 убиквитин лигаза, той участва в регулирането на множество биологични процеси, включително клетъчна пролиферация, имунитет и фиброза.
Артезунатът се свързва директно с NEDD4L, модулира неговата активност на убиквитиниране, като по този начин медиира разграждането и функционалното ремоделиране на целевите протеини надолу по веригата и участва в биологични ефекти като потискане на тумора и имунна регулация. SEC23A е друга ключова директна цел, новооткрита през последните години. Този протеин участва в клетъчния протеинов транспорт и секреция. Artesunate взаимодейства директно със SEC23A, за да пречи на трафика на протеини в туморните клетки, да потисне секрецията на онкогенни протеини и следователно да спре пролиферацията и инвазията на туморни клетки.
Изследването и разработването на артемизинин произлиза от китайската инициатива за изследване на лекарства против малария през 70-те години на миналия век. Научни екипи извличат и изолират артемизинин, анти-маларийно активен мономер, от традиционната китайска билка Artemisia annua, преодолявайки клиничното предизвикателство на лекарствената резистентност към анти-маларийни агенти по това време.
Независимо от това, естественият артемизинин страда от изключително слаба разтворимост във вода, ниска бионаличност и ограничени пътища на приложение, което не отговаря на клиничните изисквания за спешно лечение на тежка малария. За да оптимизират лекарствената способност, изследователите проведоха структурна модификация на артемизинин и синтезираха артезунат, полу-синтетично производно със значително подобрена разтворимост във вода чрез реакция на естерификация. Инжекционните формулировки бяха успешно разработени, като напълно премахнаха бариерата на интравенозното приложение за естествен артемизинин.
През 80-те години на миналия век продуктът премина фармакологични, токсикологични и клинични изпитания, потвърждаващи предимствата му на мощна, бърза анти-маларийна ефикасност и ниска токсичност, и постепенно беше въведен в клиничната практика.
Впоследствие потвърдено от глобални много{0}}центрови клинични изпитвания, спонсорирани от СЗО, това лекарство беше включено в глобалните насоки за лечение на тежка малария и се превърна в универсално използвано основно средство против-малария в световен мащаб.
През последните две десетилетия, със задълбочаване на фундаменталните изследвания, неговите не-антималарийни фармакологични дейности бяха непрекъснато проучвани, което позволява трансформирането му от едно-лекарство-чудо против малария с-лекарство в много-кандидат терапевтичен агент.
ЧЗВ
За какво се използва инжектирането на артезунат?
+
-
Използва сеза лечение на тежка малария. Това лекарство се използва и заедно с други лекарства (напр. 8-аминохинолиново лекарство) за лечение на тежка малария, причинена от Plasmodium ovale или Plasmodium vivax. Asumax принадлежи към група лекарства, известни като антималарийни.
Колко дни се дава инжекция азумакс?
+
-
If, after the third IV asumax dose, the patient's parasite density is >1%, лечението IV с артезунат трябва да продължи с препоръчваната доза веднъж дневно за aмаксимум седем днидокато плътността на паразитите стане по-малка или равна на 1%. Дозите, дадени на 0, 12 и 24 часа, се броят за един ден, което означава до шест допълнителни дни.
Какви са страничните ефекти?
+
-
Консултирайте се незабавно с Вашия лекар, ако Вие или Вашето дете имате болки в гърба, краката или стомаха, кървене на венците, втрисане, тъмна урина, затруднено дишане, треска, общ оток на тялото, главоболие, загуба на апетит, гадене или повръщане, кървене от носа, бледа кожа, възпалено гърло, необичайна умора или слабост или пожълтяване на очите или кожата.
Популярни тагове: инжектиране на артезунат, доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба