Какъв е механизмът на действие на Pasireotide?

пазиреотид е оригинална проста форма на соматостатин, която е получила много внимание в областта на ендокринологията поради специфичните си фармакологични свойства и очакваните приложения в лекарствата. Той функционира като конструиран циклохексапептид чрез свързване и активиране на соматостатинови рецептори (SSTR) в различни телесни тъкани. В този запис в блога ще проучим системата на действие на продукта, като я сравняваме с тази на други аналози на соматостатин и ще видим как нейните възстановителни въздействия се постигат чрез регулирането на маркиращите пътища надолу по веригата и ограничаването до SSTR.

Ограничаването и активирането на соматостатиновия рецептор (SSTR) е основната система на действие на пасиреотид. SSTRs са G протеин-свързани рецептори (GPCRs), които широко циркулират в различни тъкани, включително защитената рамка, панкреаса, стомашно-чревния тракт и хипофизния орган. Петте подтипа SSTR са SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 и SSTR5. Съществува различна физиологична способност и тъканно пренасяне за всеки от тези подтипове.

Pasireotide има области на сила за SSTRs 1, 2, 3 и 5. Освен това той притежава множество свойства, които ограничават. Optreotide и lanreotide, допълнителни два аналога на соматостатин, на много основно ниво се свързват с SSTR2. Приема се, че е изключително убедителен при управлението на специфични невроендокринни състояния като болестта на Кушинг и акромегалия поради обширния си профил на ограничаване на рецепторите.

Когато продуктът се свърже с SSTRs, той променя разнообразието от рецептори, поддържайки свързаните G протеини, особено семейството Gi/o, което е безсилно срещу коклюшната отрова. Синтетикът, който е изложен на риск за подобряване на цикличния AMP (cAMP), основно второ изпращане, привлечено от различни клетъчни процеси, се контролира, когато се стартират Gi/o протеини.

Намаляването на нивата на сАМР на пазиреотид до голяма степен оказва влияние върху субстанцията на невроендокринните клетки и изхвърлянето на пептиди. Емисиите на адренокортикотропни химикали (ACTH) от кортикотрофните клетки на хипофизата, които са основната причина за свръхпроизводството на кортизол при болестта на Кушинг, всъщност се намаляват от продукта. Подобно на това как регулира изтичането на растежен хормон (GH) и инсулиноподобен растежен фактор (IGF-1) върху соматотрофни клетки, които са нерегулирани при акромегалия, той се свързва с SSTR2, SSTR3 и SSTR5.

Ограничаването на продукта до SSTR може евентуално да коригира клетъчното размножаване, апоптозата и освобождаването на веществото. Доказано е, че спира нарастването на различни напреднали клетки, включително тези от невроендокринни ракови заболявания, заболявания на гърдите и простатата, невроендокринни увреждания и аденоми на хипофизата. Смята се, че това антипролиферативно въздействие се дължи на признаването на улавянето на клетъчния цикъл и апоптозата, както и на ограничаването на пътищата за повикване на фактора на напредъка, като пътищата на митоген-подредена протеин киназа (MAPK) и фосфатидилинозитол 3-киназа (PI3K) .

Освен това е доказано, че инхибирането на SSTR от Pasireotide има имуномодулиращ ефект, което предполага, че може да бъде по-ефективно като лечение за някои състояния. Широка гама от защитени клетки, включително моноцити, лимфоцити и макрофаги, експресират SSTR. Той може да инициира SSTR, които могат да променят капацитета на резистентните клетки и да покрият създаването на вредни цитокини.

В заключение,пазиреотидБлагоприятните ефекти на се дължат предимно на способността му да се свързва със соматостатинови рецептори, особено SSTR1, SSTR2, SSTR3 и SSTR5, чрез различни механизми, включително имуномодулация, инхибиране на химически емисии, апоптоза и модификация на растежа. В резултат на неговия широк профил на ограничаване на рецепторите, той е по-жизнеспособен при лечението на няколко невроендокринни проблеми. По този начин може да бъде полезно при различни състояния, при които SSTRs са заключени в патогенезата на заболяването.

Когато пазиреотид се свърже със соматостатинови рецептори (SSTRs), се случва прогресия от последващи случаи на отслабване, които най-накрая се намесват в възстановителните ефекти на лекарството. Има различни вътреклетъчни куриери, кинази и записващи фактори, ангажирани с тези различни и сложни маркиращи пътища. В този раздел ще разгледаме ключовите низходящи сигнални пътища на Pasireotide и техните ефекти върху механизма на действие на лекарството.

Един от основните сигнални модулатори, които продуктът използва, е пътят на цикличния AMP (cAMP). Както беше посочено по-горе, той се свързва с SSTRs и активира Gi/o протеини, понижавайки вътреклетъчните нива на cAMP и инхибирайки аденилил циклазата. Намаляването на cAMP по същество влияе върху различни клетъчни процеси, включително освобождаване на вещество, клетъчно дублиране и качествено изразяване.

Той задушава излъчването на ACTH и GH в невроендокринните клетки, например кортикотрофи и соматотрофи на хипофизата, като възпрепятства маркирането на cAMP. Това се постига чрез промяна на различни низходящи ефектори на cAMP, като протеин киназа A (PKA) и търговски протеини, инициирани директно от cAMP (Epacs). Тъй като инхибира PKA и Epac, той оказва влияние върху моделите на генна експресия в тези клетки, както и върху потискането на синтеза и освобождаването на хормони.

Друг огромен път на приветствие, променен от него, е пътят на митоген-импелирана протеин киназа (MAPK). MAPK пътят, ключов регулатор на клетъчната пролиферация, диференциация и оцеляване, е свързан с множество неопластични и възпалителни заболявания. Доказано е, че се свързва с SSTRs, инхибирайки активирането на Raf, MEK и ERK кинази и други компоненти на MAPK пътя.

В различни ракови клетки антипролиферативните и апоптотични ефекти на пазиреотид се засилват от неговото инхибиране на MAPK пътя. Например, доказано е, че прикриването на MAPK маркирането в продукта потиска движението на клетъчния цикъл и активира апоптозата в аденоми на хипофизата, което води до инхибиране на растежа и клинични резултати. По подобен начин способността на Pasireotide да забавя растежа на рака и да повишава ефикасността на други одобрени лечения е възпрепятствана от способността му да балансира MAPK пътя при невроендокринни ракови заболявания.

Въпреки пътищата на cAMP и MAPK, ограничаването на Pasireotide до SSTR може по подобен начин да балансира пътя на фосфатидилинозитол 3-киназа (PI3K). Активирането на PI3K пътя - допълнителен основен контролер на клетъчното развитие, храносмилането и издръжливостта - е свързано с различни заболявания и метаболитни проблеми. Доказано е, че той потиска пътя на PI3K в асортимент от типове клетки, включително невроендокринни и ракови клетки на хипофизата.

Регулирането на продукта на PI3K пътя има значителни последици за неговите метаболитни и антитуморни ефекти. При аденоми на хипофизата, например, е доказано, че покритието на PI3K, което го обявява, преработва достатъчността на инхибиторите на mTOR, провокирайки по-значително маскиране на развитието и отрязвайки клиничните резултати. Инхибирането на продукта на PI3K пътя в панкреаса може да има допълнителни ефекти върху храносмилането на глюкозата и освобождаването на инсулин, но точните фактори остават загадка.

пазиреотидСвързването на SSTRs може да повлияе на други клетъчни процеси и сигнални пътища като калциево сигнализиране, активност на йонни канали и реорганизация на цитоскелета. Тези различни ефекти допринасят за плейотропните ефекти на продукта в различни тъкани и болестни контексти.

Балансът на различни пътища за маркиране надолу по веригата, включително пътищата cAMP, MAPK и PI3K, съставлява компонент на активността на продукта. В резултат на инхибирането на Pasireotide на тези пътища се индуцират редица клетъчни ефекти, включително промяна в метаболизма, намаляване на клетъчната пролиферация, повишаване на апоптозата и намаляване на секрецията на хормони. Полезността на Pasireotide и разработването на нови лечения за невроендокринни състояния и други ситуации, в които SSTR играят значителна роля, изискват задълбочено разбиране на сложната връзка между тези маркиращи пътища и техните експлицитни за тъканите функции.

Pasireotide е едно от многото лекарства, които се считат за аналози на соматостатин. Октреотид и ланреотид са два други члена на тази група. Въпреки че тези лекарства споделят няколко сравними качества в тяхната схема на действие, има критични различия, които го оставят настрана и са в основата на неговия забележителен поддържащ профил. В този сегмент ще сравним системата на действие на продукта с тази на други аналози на соматостатин и ще обсъдим какво могат да означават тези разграничения за тяхното клинично приложение.

Рецепторно ограничаващите профили на продукта и други соматостатинови аналози са съществената разлика. Октреотид и ланреотид, аналози на соматостатин от първо поколение, се свързват предимно с SSTR2, с по-нисък афинитет към SSTR3 и SSTR5. От друга страна, той има много по-широк диапазон от места за свързване и висок афинитет към SSTR1, SSTR2, SSTR3 и SSTR5.

Възстановяващата адекватност на продукта и компонентът на активност са значително повлияни от неговия широк профил на ограничаване на рецепторите. Пасиреотид, за разлика от по-специфичните аналози на соматостатин, може да упражни по-силни и по-всеобхватни инхибиторни ефекти върху химическото отделяне и развитието на рак, като се фокусира върху различни подтипове SSTR. При състояния като болестта на Кушинг и акромегалия, където различни подтипове SSTR са свързани с патогенезата на заболяването, това е особено важно.

Например кортикотрофните аденоми при болестта на Кушинг съдържат повишени нива на SSTR5, който всъщност не се определя от октреотид или ланреотид. Той ефективно потиска секрецията на ACTH и нормализира нивата на кортизола при значителен брой пациенти с болестта на Кушинг, които или не са се подложили на операция, поради високия си афинитет към SSTR5. Тази подобрена жизнеспособност е демонстрирана в предварителни клинични проучвания, при които продуктът превъзхожда фалшивото лечение и други клинични лечения по отношение на резултатите.

Соматотрофните аденоми също експресират множество SSTR подтипове, включително SSTR2, SSTR3 и SSTR5, при акромегалия. Въпреки че октреотид и ланреотид могат да понижат нивата на GH и IGF-1 при много хора с акромегалия, има вероятност някои да станат резистентни към лечението или да спрат да ги приемат заедно. Проучването PAOLA предполага, че неговият по-широк профил на свързване с рецептори може да помогне на тези пациенти да преодолеят резистентността и да подобрят биохимичния контрол.

По-широкият профил на пазиреотид, ограничаващ рецепторите, може също така да даде ползи по отношение на неговите антипролиферативни и антитуморни въздействия, независимо от по-добрата му жизнеспособност при контролиране на химичните емисии. Чрез нулиране на различни подтипове SSTR, той може да коригира в по-голяма степен пътищата за приветствие надолу по веригата, привлечени с подобряване и постоянство на клетките, подобно на пътищата MAPK и PI3K. Това може да окаже влияние върху това колко добре може да стимулира апоптозата и да спре туморния растеж както при невроендокринни, така и при неневроендокринни тумори.

Във всеки случай е наложително да се отбележи, че по-големият профил на ограничаване на рецепторите на продукта може по подобен начин да бъде свързан с друг съвпадащ профил на въздействие, който се отличава от други аналози на соматостатин. Най-очевидната разлика е повишеният риск на Pasireotide от хипергликемия и захарен диабет. Приема се, че това е пряк резултат от високата склонност на продукта към SSTR5, който се предава в бета клетките на панкреаса и очаква част от освобождаването на инсулин. Чрез инхибиране на инсулиновата секреция, той може да причини или обостри хипергликемия, което налага внимателно проследяване и управление на нивата на кръвната захар по време на лечението.

Поради по-специфичното им свързване към SSTR2, октреотид и ланреотид, от друга страна, имат по-благоприятен метаболитен профил и е по-малко вероятно да причинят хипергликемия. Като се вземат предвид гликемичният статус на отделните пациенти и други рискови фактори, тази разлика в профилите на ефекта може да улесни избора на соматостатин.

Като вземем всичко предвид,пазиреотидСистемата на действие на соматостатин варира от тази на други соматостатинови аналози основно поради неговата по-забележима пристрастност към SSTR1, SSTR2, SSTR3 и SSTR5 рецепторни ограничаващи профили. Тъй като е насочен към по-широк диапазон от подтипове SSTR, той е по-ефективен при контролиране на хормоналната секреция и инхибиране на туморния растеж, особено когато са включени множество подтипове SSTR. Във всеки случай, несъмнените вторични ефекти на лекарството, особено разширената хипогликемия, са допълнително повлияни от неговия по-обширен профил на ограничаване на рецепторите. Разбирането на тези квалификации е трудно за избиране на най-разумния основен соматостатин за отделните пациенти и за актуализиране на резултатите от лечението, като същевременно се ограничават противоположните ефекти.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-месечно проучване фаза 3 на пазиреотид при болестта на Кушинг. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014 г.). Пасиреотид спрямо продължително лечение с октреотид или ланреотид при пациенти с неадекватно контролирана акромегалия (PAOLA): рандомизирано проучване фаза 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Куевас-Рамос, Д. и Флесериу, М. (2014). Соматостатинови рецепторни лиганди и резистентност към лечение при аденоми на хипофизата. Journal of Molecular Endocrinology, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: нов соматостатинов пептидомиметик с широко рецепторно свързване на инхибиращ освобождаването на соматотропин фактор (SRIF) и уникален антисекреторен профил. European Journal of Endocrinology, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Функционалната активност на мултилигандния аналог SOM230 при човешки рекомбинантни соматостатинови рецепторни подтипове подкрепя неговата полезност при невроендокринни тумори. Невроендокринология, 80 (Допълнение 1), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Ефикасност и безопасност на пазиреотид веднъж месечно при болестта на Кушинг: 12-месечно клинично изпитване. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). Хипергликемия, предизвикана от пазиреотид при пациенти с болест на Кушинг или акромегалия. Хипофиза, 19(5), 536-543.

8. Хенри, RR, Ciaraldi, TP, Армстронг, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Хипергликемия, свързана с пазиреотид: резултати от механистично проучване при здрави доброволци. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.