Тесаморелине съставен от 44 аминокиселинни последователности на човешки растежен хормон освобождаващ фактор (GRF) . 3-хексеноил е прикрепен към N-крайния остатък на неговия тирозин. Молекулната формула е C221H366N72O67S. XC2H4O (x ≈ 7), CAS 901758-09-6 и CAS 218949-48-5, с относително молекулно тегло (свободна база) 5135,9. Аналозите са нов фактор за освобождаване на хормона на растежа, който може не само да възстанови нормалната секреция на хормона на растежа в тялото, но и да намали увеличаването на висцералната мастна тъкан (ДДС), да подобри аномалиите на кръвните липиди и качеството на живот и да поддържа динамичния баланс на глюкозата в тялото. Лекарството беше одобрено от Администрацията по храните и лекарствата на САЩ през ноември 2010 г. за лечение на свързан с ХИВ синдром на разстройство на метаболизма на мазнините. Имаме пептид tesamorelin за продажба, но трябва да се отбележи, че продуктите, предоставени от Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd., са само за лабораторна употреба.
Нашите продукти
Tesamorelin COA
Метод за пречистване чрез високоефективна течна хроматография с обърната фаза включва следните стъпки:
1) Грубата кожа на тиморелин, получена от синтез на твърда фаза, се разтваря в дейонизирана вода, а стационарната фаза е колона със силикагел с обърната - фаза със силикагел, свързан с тетраалкил силан, силикагел, свързан с октаалкил силан, или силикагел, свързан с октадецил, а подвижната фаза е две фази, където буферният разтвор на триетиламин фосфат е фаза А, а хроматограмата чист ацетонитрил е фаза В и се извършва пречистване с градиентно елуиране, за да се събере кожният разтвор на целевия пик
2) Полученият разтвор се концентрира чрез вакуумно ротационно изпаряване и концентрираният разтвор се запазва за режим на готовност
3) Използвайте анионобменна смола за обмен и преобразуване в охладител
4) Крайният разтвор на кортизон с висока-чистота се концентрира и-суши чрез замразяване чрез декомпресия, въртене и изпаряване отново, за да се получи прахообразен краен продукт.
Този метод е подходящ за промишлено пречистване на теморелин. Той може не само да получи рафинирана кожа с чистота над 98,0%, но и да произвежда на партиди, за да отговори на изискванията за висока чистота, висок добив, ниска цена и висока ефективност.
Метод на синтез
|
|
|
|
|
Пептидната смола А се получава чрез последователно свързване на Fmoc-Leu-OH и други защитни аминокиселини със смола като носител в реда на теморелин
Пълният защитен фрагмент B1-Bn (n е цяло число, удовлетворяващо 2 По-малко или равно на n<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
Пептидната смола А беше последователно свързана с пълния-защитен фрагмент B1-Bn и транс-хексаенова киселина върху твърдата фаза, за да се получи пептидната смола temorelin
Пиролиза на теморелин пептидна смола за получаване на суров пептид. Методът за приготвяне на теморелин е лесен за работа, ниска цена, лесен за пречистване и висок добив
Историята на изследванията се фокусира върху лечението на нарушения на метаболизма на мазнините, свързани с HIV (вирус на човешката имунна недостатъчност). По-долу са някои ключови точки за историята на изследването:
1. Предварителни констатации
При HIV{0}}инфектираната популация пациенти някои лекарства могат да причинят нарушен метаболизъм на мазнините по време на лечението, особено прекомерно натрупване на коремна мазнина. Тази промяна не само засяга външния вид на пациентите, но също така е свързана с повишен риск от метаболитни аномалии и сърдечно-съдови заболявания. Следователно търсенето на лекарства, които могат ефективно да лекуват това нарушение на метаболизма на мазнините, се превърна във важна посока на изследване.
2. Изследване на механизма на действие
Регулиране на освобождаването на растежен хормон (GH) в тялото чрез имитиране и засилване на действието на човешкия растежен хормон освобождаващ хормон (GHRH). Растежният хормон играе ключова роля в регулирането на растежа, синтеза и метаболизма на телесните тъкани и стимулира секрецията на растежен хормон чрез свързване с GHRH рецептора в хипофизната жлеза, като по този начин повишава нивото на GH в тялото. Това откритие осигурява теоретична основа за лечението на нарушения на липидния метаболизъм, свързани с HIV-Тесаморелин.
3. Клинични изследвания
Въз основа на механизма на действие изследователите са провели няколко клинични изпитвания, за да оценят ефикасността му при лечение на дислипидемия, свързана с HIV-. Тези проучвания показват, че лечението значително намалява натрупването на коремна мазнина и също така е ефективно за подобряване на симптомите на загуба на мазнини при пациентите. Това може да има положително въздействие както върху психологическото, така и върху физическото здраве на пациентите.
4. Одобрение от FDA
Въз основа на положителните резултати от тези клинични проучвания, той (тезаморелин ацетатна сол, търговско наименование Egrifta) беше одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за лечение на свързани с ХИВ-разстройства на метаболизма на мазнините през 2010 г. Това беше първото лекарство, одобрено от FDA за лечение на нарушения на липидния метаболизъм.
В обобщение, историята наТесаморелинизследванията са откриване на потенциални терапевтични ефекти,-задълбочено изследване на механизмите на действие, валидиране на ефикасността чрез клинични изпитвания и в крайна сметка регулаторно одобрение. Успехът на този процес не само осигурява нова терапевтична възможност за заразени с HIV-пациенти, но също така предлага нови идеи за лечение на други заболявания, свързани с нарушения на метаболизма на мазнините.
|
|
|
|
Tesamorelin инхибира GSK-3 и намалява фосфорилирането на тау протеин чрез IGF-1
Tesamorelin е изкуствено синтезиран аналог на освобождаващ растежен хормон (GHRH), който може да стимулира секрецията на растежен хормон (GH) от предния дял на хипофизната жлеза, като по този начин повлиява нивото на инсулин-подобния растежен фактор-1 (IGF-1). През последните години изследванията установиха, че Tesamorelin може да регулира фосфорилирането на тау протеина чрез сигнални пътища, свързани с IGF-1, което носи нова надежда за лечението на невродегенеративни заболявания.
Характеристиките на GSK-3 и връзката му с фосфорилирането на тау протеина
Структура и ензимни характеристики на GSK-3
Гликоген синтаза киназа-3 (GSK-3) е серин/треонин протеин киназа, която присъства широко в клетките. GSK-3 има уникални структурни характеристики и дейността му се регулира от множество фактори. В покой GSK-3 има определена базална активност и неговата активност се засилва допълнително, когато се активира от сигнали нагоре по веригата. GSK-3 има широк спектър от субстрати и може да фосфорилира различни протеини, участвайки в различни сигнални пътища и физиологични процеси в клетките.
Фосфорилиране на тау протеин от GSK-3
Тау протеинът е протеин, свързан с микротубулите, който участва главно в сглобяването и стабилността на микротубулите в невроните. Има множество места за фосфорилиране на тау протеина и GSK-3 е една от основните кинази, които катализират фосфорилирането на тау протеина. GSK-3 може специфично да разпознава и фосфорилира специфични серинови и треонинови остатъци на тау протеин, като Ser396, Thr231 и т.н. Прекомерното фосфорилиране на тау протеина може да доведе до намаляване на неговата способност за свързване с микротубулите, нарушаване на структурата на микротубулите, което от своя страна засяга материалния транспорт и нормалната функция на невроните, което в крайна сметка води до невронна смърт.
Ролята на GSK-3 при невродегенеративни заболявания
При невродегенеративни заболявания като AD, активността на GSK-3 е необичайно повишена, което е тясно свързано с прекомерното фосфорилиране на тау протеина и образуването на неврофибриларни възли. Изследванията показват, че инхибирането на активността на GSK-3 може да намали нивото на фосфорилиране на тау протеина, да подобри невроналните патологични промени и да забави прогресията на заболяването. Следователно GSK-3 се превърна в една от важните цели за лечение на невродегенеративни заболявания.
Механизмът на Tesamorelin, стимулиращ секрецията на IGF-1
Lorem ipsum dolor sit amet consectetur
Взаимодействие между Tesamorelin и GHRH рецептор
Tesamorelin, като GHRH аналог, може специфично да се свърже с GHRH рецепторите на повърхността на предните хипофизни клетки. Това свързване има висок афинитет и специфичност, подобно на взаимодействието между естествения GHRH и рецепторите. Когато Tesamorelin се свърже с GHRH рецептора, той причинява конформационна промяна в рецептора, активирайки свързания с G протеин сигнален път в клетката.
Активиране на вътреклетъчни сигнални пътища
След като Tesamorelin се свърже с GHRH рецепторите, активираният G протеин допълнително активира аденилат циклазата (AC), което води до повишаване на нивата на вътреклетъчния цикличен аденозин монофосфат (cAMP). CAMP, като втори посредник, активира протеин киназа А (PKA). PKA може да фосфорилира различни целеви протеини надолу по веригата, включително транскрипционни фактори, като по този начин насърчава транскрипцията и експресията на GH гени, което в крайна сметка води до повишаване на секрецията на GH.
Индукция на синтеза на IGF-1 от GH
GH, секретиран в кръвния поток, действа върху тъкани като черния дроб, активирайки JAK-STAT сигналния път в чернодробните клетки за насърчаване на транскрипцията и експресията на гена IGF-1. След свързване с GH рецептори на повърхността на чернодробните клетки, GH активира свързани с рецептор JAK кинази, които допълнително фосфорилират STAT протеини. Фосфорилираните STAT протеини образуват димери, влизат в ядрото, свързват се с промоторната област на IGF-1 гена и инициират синтеза и секрецията на IGF-1.
IGF-1 инхибира сигналния път на активността на GSK-3
Активиране на IGF-1 рецептор
След като IGF-1 се секретира в кръвния поток, той се свързва с IGF-1 рецептора (IGF-1R) на повърхността на целевите клетки. IGF-1R е тирозин киназен рецептор. Когато IGF-1 се свърже с рецептора, той причинява конформационна промяна и активира активността на тирозин киназата на рецептора. Активираният IGF-1R се самофосфорилира и фосфорилира сигнални молекули надолу по веригата, като протеини на инсулинов рецепторен субстрат (IRS).
Активиране на PI3K Akt сигнален път
Фосфорилираните IRS протеини могат да набират и активират фосфатидилинозитол 3-киназа (PI3K). PI3K катализира образуването на фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP3) от фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат (PIP2) върху клетъчната мембрана. PIP3, като втори пратеник, може да набере протеин киназа B (Akt) върху клетъчната мембрана и да я активира. Активираният Akt е ключова молекула, която инхибира активността на GSK-3.
Инхибиторен ефект на Akt върху GSK-3
Akt може директно да фосфорилира специфични серинови остатъци (като Ser9) на GSK-3 и активността на фосфорилирания GSK-3 се инхибира. Този инхибиторен ефект пречи на GSK-3 да фосфорилира субстрати като тау протеин, като по този начин намалява анормалните нива на фосфорилиране на тау протеина.
Ефектът от инхибирането на активността на GSK-3 върху нивата на фосфорилиране на тау протеин
Експериментално изследване in vitro
In vitro клетъчни експерименти, изследователите излагат невронни клетки на Tesamorelin или IGF-1 среда и след това измерват нивото на фосфорилиране на тау протеина. Резултатите показват, че след лечение с Tesamorelin и IGF-1, активността на GSK-3 в невронните клетки е значително намалена и нивата на фосфорилиране на тау протеин в множество места на фосфорилиране също са значително намалени. Това показва, че Tesamorelin инхибира активността на GSK-3 чрез сигналния път на IGF-1-Akt, като ефективно намалява фосфорилирането на тау протеина.
Експериментални изследвания върху животни
При животински модели, като трансгенни миши модели на AD, след лечение с Tesamorelin, нивата на IGF-1 в мозъчната тъкан на мишка се повишават, активността на GSK-3 се инхибира и нивата на фосфорилиране на тау протеина намаляват. В същото време когнитивната функция на мишките е подобрена и увреждането на невроните е намалено. Тези експериментални резултати с животни допълнително потвърждават ефективността на механизма на Tesamorelin за инхибиране на GSK-3 и намаляване на фосфорилирането на тау протеин чрез IGF-1 in vivo.
ЧЗВ
1. Въпрос: Има ли Tesamorelin потенциални приложения за натрупване на висцерални мазнини, несвързано с -HIV-? Какви са текущите данни?
Отговор: Въпреки че Tesamorelin понастоящем е одобрен само от FDA за лечение на натрупване на висцерална мазнина, свързано с HIV, има-мащабни проучвания, изследващи ефектите му при други причини за висцерално затлъстяване (като метаболитен синдром, не-алкохолна мастна чернодробна болест). Предварителните данни предполагат, че може също така да намали висцералните мазнини и да подобри инсулиновата чувствителност, но дългосрочната-ефикасност и безопасност не са признати от авторитетни институции. Струва си да се отбележи, че неговият механизъм на действие (аналог на-освобождаващия хормон на растежния хормон) теоретично се прилага за всяка причина за прекомерно натрупване на висцерална мазнина, но това се счита за „извън-употреба“ и цената на лечението е изключително висока (до над $30 000 на година), което ограничава разширяването на свързаните изследвания.
2. Въпрос: Има ли някакви специфични изисквания за мястото на инжектиране на Tesamorelin? Защо в клиничната практика се препоръчва абдоминална инжекция?
О: Клиничната препоръка е да се инжектира под кожата на корема (като се избягва 5-сантиметрова зона около пъпа) и това не е случаен избор. Ранните фармакокинетични проучвания установяват, че в сравнение с инжектирането в бедрото или ръката, абсорбцията на лекарството е по-стабилна и честотата на локалните нежелани реакции (като зачервяване, подуване и втвърдяване) е малко по-ниска. Това може да е свързано с характеристиките на кръвоснабдяването и тъканната плътност на подкожната мастна тъкан в областта на корема. В допълнение, мястото на инжектиране трябва да се редува, за да се избегне недохранване с мазнини (атрофия или хиперплазия), което е особено важно за пациенти с ХИВ с необичайно разпределение на мазнините.
3. Въпрос: Дългосрочната -употреба на Tesamorelin ще повлияе ли на ритъма на секреция на собствения растежен хормон (GH) или ще доведе до инхибиране на обратната връзка?
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5 години).
4. Въпрос: Какви са специфичните предизвикателства при синтеза на Tesamorelin и чистотата на полипептида? Защо разработването на генерични лекарства е по-трудно?
Отговор: Tesamorelin е синтетичен пептид, състоящ се от 44 аминокиселини. Производството му среща две редки трудности:
Проблем със стабилността: Пептидната верига е склонна към окисление или хидролиза, особено тирозинът на 1-ва позиция и амидният C-терминал на 44-та позиция. Това изисква изключително строги условия за производствените процеси (като синтез на твърда-фаза, пречистване и-сушене чрез замразяване).
Риск от имуногенност: Дори незначителни грешки в последователността или примеси (като съкратени пептиди) могат да предизвикат производството на антитела, потенциално неутрализирайки ендогенния GHRH или намалявайки ефикасността. Оригиналното лекарство контролира съдържанието на примеси<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
Популярни тагове: tesamorelin cas 218949-48-5, доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба