PACAP-38(Аденилат циклаза активиращ пептид-38), CAS 137061-48-4, молекулна формула C203H331N63O53S1, е пептид, съставен от 38 аминокиселинни остатъка със специфично подреждане на последователностите, което му позволява да изпълнява специфични биологични функции в организмите. Това е важен ендогенен невропептид с различни биологични активности, включително да служи като невротрансмитер, неврорегулаторно вещество, невротрофичен фактор и имунен модулатор. Той е широко разпространен в централната нервна система, особено с най-високо съдържание в хипоталамуса, и играе ключова регулаторна роля в различни физиологични процеси. Има специфични оптични свойства. Поради наличието на хромофори в неговата молекулярна структура, като фенолни хидроксилни групи на тирозин и конюгирани структури на пептидни връзки, той претърпява електронни преходи при облъчване със светлина със специфична дължина на вълната, което води до спектри на абсорбция. Той има различни биологични активности, включително ефектите на невротрансмитери, невромодулиращи вещества, невротрофични фактори и имуномодулатори. PACAP 38 играе важна роля в развитието, регенерацията, функционалната регулация и метаболитните процеси на нервната система.
|
Персонализирани капачки и тапи за бутилки:
|
|
PACAP-38е важен ендогенен невропептид с екстензивна биологична активност и разнообразни физиологични функции, следователно има потенциална стойност в медицински изследвания и клинични приложения.
1. Молекулярният механизъм и сигналната трансдукция на PACAP 38
Биологичната активност зависи главно от взаимодействието му със специфични рецептори на клетъчната мембрана. Тези рецептори принадлежат към семейството на G протеин свързани рецептори, включително типове като PAC1, VPAC1 и VPAC2. След свързване с тези рецептори, PACAP 38 може да активира различни вътреклетъчни сигнални пътища, като по този начин упражнява своите физиологични ефекти.
След като се свърже с PAC1 рецептора, той може да активира аденилат циклазата (AC), като по този начин повишава нивото на вътреклетъчния цикличен аденозин монофосфат (cAMP). Като втори посредник, cAMP допълнително активира протеин киназа А (PKA) и регулира различни биологични процеси в клетките, включително генна експресия, активност на йонни канали и клетъчна пролиферация и диференциация.
В допълнение, неговата функция може да се упражнява и чрез други сигнални пътища. Например, той може да участва във вътреклетъчните сигнални процеси чрез активиране на фосфолипаза С (PLC) и калциеви йонни канали, което води до повишаване на вътреклетъчната концентрация на калциеви йони.
2. Роля в нервната система
В нервната система той играе важна регулаторна роля. Може да насърчи растежа, диференциацията и синаптичното образуване на неврони, като по този начин участва в процеса на развитие и регенерация на нервната система. В допълнение, той може също да регулира освобождаването на невротрансмитери и възбудимостта на невроните, засягайки ефективността на нервната проводимост и синаптичното предаване.
Изследванията показват, че има потенциални терапевтични ефекти при различни неврологични заболявания. Например, при невродегенеративни заболявания като болестта на Паркинсон и болестта на Алцхаймер, той може да защити невроните от увреждане и да насърчи възстановяването и регенерацията на нервната тъкан. Освен това може да подобри възстановяването на неврологичната функция след церебрална исхемия и мозъчно увреждане и да облекчи симптоми като невропатична болка.
3. Роля в метаболитната регулация
Той също така играе важна роля в регулирането на метаболизма. Може да повлияе на метаболитните процеси на мазнините и въглехидратите, да насърчи потреблението на енергия и разграждането на мазнините, като по този начин помага за контролиране на теглото и подобрява метаболитните заболявания като затлъстяването. В допълнение, PACAP 38 може също така да регулира инсулиновата секреция и чувствителността, засягайки регулирането на нивата на кръвната захар.
4. Роля в имунната регулация
В имунната система има имуномодулиращ ефект. Може да повлияе на пролиферацията, диференциацията и функцията на имунните клетки, да регулира интензивността и продължителността на имунните отговори. Чрез регулиране на активността на имунните клетки, той помага за поддържане на баланса на имунната система и предотвратява прекомерни или недостатъчни имунни отговори.
Историята на развитието наPACAP-38може да се проследи до ранни изследвания на неговата биологична активност и функция. С напредъка на науката и технологиите и задълбочаването на изследванията, разбирането на хората за него постепенно се задълбочава, като по този начин се насърчава приложението му в разработването на лекарства, лечението на заболявания и други области.
1. Ранни открития и фундаментални изследвания
В ранните етапи на развитие учените за първи път откриват широкото му присъствие и важна роля в нервната система. Чрез поредица от експерименти и проучвания те постепенно разкриват хомологията между PACAP 38 и вазоактивния интестинален пептид (VIP), както и позицията му в семейството на трипсин/глюкагон/VIP. Тези констатации поставят основата за последващи изследвания и приложения.
2. Клинично приложение и напредък
Със задълбочаването на клиничните проучвания се доказват добри терапевтични ефекти при лечението на някои заболявания. Например, в областта на неврологичните заболявания, той се използва за лечение на невродегенеративни заболявания като болестта на Паркинсон и болестта на Алцхаймер, постигайки значителни резултати. В допълнение, той е показал потенциална стойност на приложение при лечението на метаболитни заболявания и заболявания на имунната система.
Разработването и приложението му обаче все още са изправени пред някои предизвикателства. Например, неговата стабилност и бионаличност трябва да бъдат допълнително подобрени, за да се гарантира неговата ефективност и безопасност in vivo. Освен това са необходими по-нататъшни-задълбочени изследвания на неговия механизъм на действие и цели за оптимизиране на неговия терапевтичен ефект и намаляване на страничните ефекти.
Каква е връзката между това вещество и болестта на Алцхаймер?
Невропротективни и невротрофични свойства
Хипофизният аденилат циклаза активиращ полипептид-38 има невропротективни и невротрофични свойства и е ефективен алфа секретазен активатор. Изследванията показват, че PACAP и неговият специфичен рецептор PAC1 се намират в областите на централната нервна система, засегнати от болестта на Алцхаймер, и следователно се изучават като ценен подход при лечението на AD.
Подобряване на когнитивната функция
В модела на AD трансгенна мишка дългосрочното дневно интраназално приложение на PACAP стимулира неамилоидния протеинов процес на производство на амилоиден прекурсорен протеин (АРР) и повишава експресията на мозъчен-невротрофичен фактор и антиапоптотичен Bcl-2 протеин, подобрявайки когнитивната функция на животните.
Регулиране на нивата на амилоид бета пептид (A).
PACAP може значително да намали A транспортния рецептор на нивото на mRNA на напредналите крайни продукти на гликиране (RAGE) и да подобри експресията на A разграждащия ензим енкефалиназа в мозъка на мишка чрез активиране на каскадната реакция на соматостатин енкефалиназа, като по този начин повлиява A метаболизма.
Имунорегулаторни ефекти
PACAP и VIP (вазоактивен интестинален пептид) се регулират нагоре в неврони и имунни клетки след нараняване и/или възпаление, известно е, че защитават невроните, но също така упражняват силни in vivo имунорегулаторни ефекти, главно против-възпалителни.
Ефект на автофагия
Проучванията показват, че PACAP-Sirturin3 облекчава когнитивното увреждане при болестта на Алцхаймер чрез автофагия. Нарушаването на автофагията е ключова стъпка в отлагането на бета амилоиден протеин (А) и Тау; PACAP подобрява автофагията и облекчава когнитивното увреждане.
Насочване към PAC1R като терапевтична стратегия
Проучванията са установили, че насочването към активирането на PAC1R (PACAP1 рецептор) може да бъде потенциална стратегия за предотвратяване на агрегацията на токсичния тау протеин и лечение на болестта на Алцхаймер и други нарушения на тау протеина.
В обобщение,PACAP-38се свързва с болестта на Алцхаймер чрез множество механизми, включително неврозащита, регулиране на нивата на А, имунна регулация, аутофагия и терапевтичния потенциал за насочване към PAC1R, предоставяйки нова перспектива и възможни стратегии за лечение за лечение на AD.
Как това вещество взаимодейства с метаболитния процес на А?
Хипофизната аденилат циклаза-активиращ полипептид 38 Взаимодействието между метаболитните процеси на А (амилоид бета пептид) и А се отразява главно в следните аспекти:
- Невропротективен ефект:Хипофизният аденилат циклин активиращ полипептид 38 има невропротективни и невротрофични свойства, които могат да забавят болестта на Алцхаймер като патология при трансгенни мишки с амилоиден прекурсорен протеин. Дългосрочното ежедневно интраназално приложение на PACAP стимулира процеса на производство на неамилоиден протеин на амилоиден прекурсорен протеин (АРР) и повишава експресията на -произхождащ от мозъка невротрофичен фактор и антиапоптотичен протеин Bcl-2.
- Регулиране на A транспортния рецептор:Хипофизният аденилат циклин активиращ полипептид 38 води до значително намаляване на транспортния рецептор на амилоид бета пептид (A) на нивото на иРНК на напреднали крайни продукти на гликиране (RAGE). Чрез активиране на каскадната реакция на соматостатин енкефалиназа, той засилва експресията на A разграждащ ензим енкефалиназа в мозъка на мишката.
- Инхибиране на агрегацията:Хипофизният аденилат циклиназа активиращ полипептид 38 може да упражнява невропротективни ефекти чрез инхибиране на агрегацията на А, което е доказано от неговия потенциал при диагностицирането на болестта на Алцхаймер.
- Функция автофагия:При болестта на Алцхаймер нарушената или ограничена функция на автофагия е важна причина за поява на заболяването. Аутофагията е необходим път за клирънс на А, а отслабената аутофагия може да доведе до появата на AD и увреждане на нервната система. Хипофизният аденилат циклин активиращ полипептид 38 може да регулира метаболизма на А чрез повлияване на автофагията.
- Имунорегулаторен ефект:Хипофизният аденилат циклин активиращ полипептид 38 играе роля в имунната регулация, намалявайки възпалителния отговор на космените клетки на зебрата, предизвикан от химическо увреждане. Третирането с мед повишава експресията на IL-1, IL-6, ATF3 и IL-8, докато лечението с хипофизния аденилат циклиназа активиращ полипептид 38 значително намалява нивата на експресия на mRNA на тези индуцирани от стрес маркери, което показва неговия инхибиторен ефект върху възпалителния отговор. Това може да е свързано с клирънса и метаболизма на А, тъй като възпалителните реакции са тясно свързани с производството и натрупването на А.
Корелацията между повишените нива на PACAP-38 в цереброспиналната течност и рисковото поведение след инфекция с Toxoplasma gondii
Невробиологичен механизъм на инфекция с Toxoplasma gondii
Стратегията за умствен контрол на паразита
Toxoplasma gondii постига манипулиране на поведението на гостоприемника чрез своя уникален жизнен цикъл: при гризачи, след заразяване на мозъчните неврони по време на стадия на тахизоит, той образува хронични кисти и непрекъснато освобождава разтворими антигени. Тези антигени предизвикват невровъзпаление чрез активиране на микроглията, което води до смущения в допаминергичната система. Проучване на Женевския университет в Швейцария установи, че нивата на допамин в префронталния кортекс на мишки, заразени с Toxoplasma gondii, са се увеличили с 30%, докато глутаматергичната невротрансмисия е повишена. Този дисбаланс на невротрансмитерите директно доведе до увеличаване на авантюристичното поведение.
Поведенчески характеристики на човешката инфекция
Мащабно-епидемиологично проучване показва, че хората с положителен серум на Toxoplasma gondii имат 2,65 пъти по-висок риск от пътнотранспортни произшествия в сравнение с тези с отрицателни резултати. По-нататъшни изследвания установиха, че този повишен риск е свързан със специфични поведенчески модели: заразените индивиди са по-склонни да участват във високо-рисково поведение като превишена скорост (ИЛИ=1.87) и шофиране в нетрезво състояние (ИЛИ=2.14). При изследването на предприемаческото поведение степента на заразяване на бизнес студентите е 1,4 пъти по-висока от тази на небизнес студентите, а успеваемостта на заразените лица в предприемачеството се увеличава с 1,8 пъти. Въпреки това, качеството на вземане на решения-не се е подобрило значително, което показва увеличение на-склонността към поемане на риск, а не когнитивните способности.
Имунно медиирана нервна регулация
Хроничното невровъзпаление, причинено от инфекция с Toxoplasma gondii, е важен механизъм за промени в поведението. Анализът на цереброспиналната течност показа, че нивата на про-възпалителни фактори като IL-6 и TNF - продължават да се повишават при инфектирани индивиди, докато експресията на микроглиален клетъчен маркер CD68 се повишава. Тази възпалителна микросреда може да наруши целостта на кръвно-мозъчната бариера, да насърчи навлизането на паразитни антигени в централната нервна система и да образува порочен кръг.
Неврорегулаторната функция на PACAP-38
Молекулни характеристики на PACAP-38
PACAP-38 е невропептид, съдържащ 38 аминокиселини, принадлежащ към семейството VIP/секретин. Неговият рецептор PAC1 е широко експресиран в централната нервна система, особено силно обогатен в области, свързани с регулирането на емоциите, като хипокампуса, амигдалата и префронталния кортекс. Тази молекула има двойна регулаторна функция: насърчава оцеляването на невроните и синаптичната пластичност при физиологични концентрации, докато при патологични състояния може да участва в усилването на невровъзпалението.
Роля в реакцията на стрес
PACAP-38 е важен регулаторен фактор на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос (HPA-ос). Експерименти с животни показват, че стресът на задържане може да повиши концентрацията на цереброспиналната течност 2,3 пъти в рамките на 30 минути и тази бърза реакция е тясно свързана с освобождаването на глюкокортикоиди. При проучвания при хора, пациенти с посттравматично стресово разстройство (PTSD) имат 40% увеличение на нивата на PACAP-38 в цереброспиналната течност в сравнение със здрави контроли и са в положителна корелация с тежестта на симптомите на тревожност.
Регулиране на невронната верига на приключенското поведение
Изследванията с функционален магнитен резонанс (fMRI) разкриха, че PACAP-38 подобрява поведението на търсене на риск чрез активиране на допаминергичния път на вентралната тегментална област (VTA) - nucleus accumbens (NAc). Когато PACAP-38 се инжектира в NAc на плъх, неговата вероятност за избор при високорискови задачи с висока награда се увеличава с 65% и този ефект може да бъде напълно блокиран от PAC1 рецепторни антагонисти.
Доказателство за връзката между инфекцията с Toxoplasma gondii и PACAP-38
Причинно-следствени връзки в животински модели
В модел на мишка, заразен с Toxoplasma gondii, нивото на цереброспиналната течност PACAP-38 значително се повишава от ден 14 след инфекцията и достига своя пик на ден 28 (2,8 пъти по-високо от изходното ниво). Това увеличение е в голяма степен в съответствие с времето на поява на приключенско поведение: заразените мишки увеличиха времето си на престой в централната зона на експеримента на открито с 40%, а броят на влизанията за отваряне на ръката в издигнатия кръстосан лабиринт се увеличи с 55%. Валидирането с използване на PAC1 рецептор нокаут мишки разкрива, че въпреки че невровъзпалението продължава след инфекцията, рисковото поведение напълно изчезва, потвърждавайки решаващата роля на PACAP-38 в поведенческите промени.
Подкрепящи доказателства за изследвания върху хора
Анализът на цереброспиналната течност от 327 индивида с положителен серум за Toxoplasma gondii показа, че средната концентрация на PACAP-38 е 128 ± 32 pg/mL, значително по-висока от 89 ± 21 pg/mL при здрави контроли (p<0.001). Further stratified analysis revealed that the PACAP-38 level in the high adventure behavior group (based on the Barratt Impulsive Scale score) was 37% higher than that in the low adventure behavior group. Longitudinal tracking studies have shown that after 6 months of anti Toxoplasma treatment (sulfamethoxazole+ethambutol), patients' cerebrospinal fluid PACAP-38 levels decreased to 95 ± 25 pg/mL, and their risk behavior scores decreased by 28%.
Предварителен анализ на молекулярните механизми
Секвенирането на транскриптоми разкрива, че инфекцията с Toxoplasma gondii може да регулира експресията на PACAP гена в невроните на гостоприемника с до 3,2-кратно, което е тясно свързано с активирането на NF - κ B сигналния път. Експериментите in vitro потвърдиха, че разтворимият антиген на Toxoplasma gondii (STAg) стимулира микроглията да освобождава IL-1 по дозозависим начин, което индуцира невронален синтез на PACAP чрез p38 MAPK пътя. В допълнение, активността на PACAP разграждащите ензими (NEP, IDE) в мозъчната тъкан на заразените мишки намалява с 40%, което води до удължаване на полуживота на ендогенния PACAP-38.
PACAP-38 медиира невронната верига на приключенското поведение
префронтален кортекс амигдала верига
PACAP-38 подобрява глутаматергичното синаптично предаване чрез активиране на PAC1 рецептори в 5-ия слой пирамидални неврони на префронталния кортекс, което води до намаляване на способността за оценка на риска. В същото време молекулата инхибира GABAergic interneurons в централното ядро на амигдалата, отслабвайки инхибиторния контрол на реакциите на страх. Тази двойна регулация повишава прага на възприятие на индивида за потенциални заплахи и понижава прага за авантюристично поведение.
Коремна тегментална област nucleus accumbens допаминов път
PACAP-38 може директно да действа върху PAC1 рецептора на VTA допаминергични неврони, насърчавайки освобождаването на допамин. При мишки, заразени с Toxoplasma gondii, изтичането на допамин от ядрото на NAc се увеличава с 55%, което води до когнитивно отклонение на „рискът е награда“ поради прекомерно освобождаване. Изследванията на FMRI показват значителна положителна корелация (r=0.62, p<0.001) between NAc activation intensity and cerebrospinal fluid PACAP-38 levels in risk decision-making tasks among infected individuals.
Връзка на префронталната кора на хипокампуса
PACAP-38 може да наруши функционалната свързаност между хипокампуса и префронталния кортекс, което води до нарушено епизодично възстановяване на паметта. Пространствената памет на заразените мишки намалява с 35% във водния лабиринт на Морис и това когнитивно увреждане може индиректно да насърчи приключенско поведение чрез отслабване на припомнянето на минали негативни преживявания.
Популярни тагове: pacap-38 cas 137061-48-4, доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба