Киспептин-10 пептид

KP-10 е най-малкият активен фрагмент от семейството на Kisspeptin, с аминокиселинна последователност на Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH ₂, молекулно тегло от приблизително 1320 Da и C-крайна RF амидна група като рецепторен свързващ основен домен. Неговият рецептор KISSSR (GPR54) е широко експресиран в ключови метаболитни органи като централния хипоталамус (аркуатно ядро, перивентрикуларно ядро), бета клетки на панкреаса, черен дроб, бяла мастна тъкан (WAT), кафява мастна тъкан (BAT), скелетни мускули и т.н., полагайки структурната основа за многоцелева метаболитна регулация.

Централно разпределение: Kisspeptin неврони (KNDY неврони) в аркуатното ядро ​​на хипоталамуса съвместно експресират невропептид B (NKB) и динорфин и са в съседство с NPY/AgRP (насърчаващи апетита) и POMC/ART (потискащи апетита) неврони, участващи директно в регулирането на апетита и енергийния баланс.
Периферно разпределение: KIS1R регулира секрецията на инсулин в бета клетките на панкреаса; Черен дроб KISSSR участва в глюконеогенезата и липидния синтез; WAT/BAT KISSSR регулира диференциацията на мазнините, липолизата и термогенезата; Скелетният мускул KISSSR регулира усвояването на глюкозата и разхода на енергия.

KP-10 интегрира метаболитни сигнали чрез двоен път на регулиране на централната нервна система и директно действие на периферните органи, образувайки метаболитна регулаторна мрежа от "хипоталамус панкреас черен дроб мастна тъкан".
Централен механизъм: KP-10 се свързва с хипоталамуса KIS1R, активира Gq/PLC/IP3/Ca²⁺ пътя, регулира експресията на невропептиди на апетита като NPY, POMC, BDNF и получава сигнали от лептин, инсулин и грелин, свързвайки енергийния статус с репродуктивната функция.

Периферен механизъм:
Панкреас: активира - клетъчен KIS1R, зависимо от глюкозата насърчаване на секрецията на инсулин, не засяга базалния инсулин и избягва хипогликемия.
Черен дроб: регулира глюконеогенезата, синтеза на гликоген и липидния метаболизъм, инхибира синтеза на мазнини и насърчава окисляването на мастни киселини.
Мастна тъкан: инхибира WAT адипогенезата и насърчава липолизата; Активирайте генерирането на НДНТ (увеличете UCP1 и PRDM16), за да увеличите потреблението на енергия.
Скелетен мускул: насърчава експресията на глюкозен транспортер 4 (GLUT4), подобрява усвояването и използването на глюкоза и подобрява инсулиновата чувствителност.

KP-10 е физиологичен инсулинотропен пептид, който директно активира бета клетките на панкреаса KIS1R, насърчавайки освобождаването на инсулин само по време на хипергликемия, без да засяга базалните инсулинови нива. Неговата безопасност е значително по-добра от традиционните секретагоги.
Ефект: Експериментите с панкреатични острови при хора/плъхове in vitro показват, че 100nM KP-10 може да повиши стимулираната с глюкоза секреция на инсулин (GSIS) с 50% -80% в зависимост от концентрацията; Експериментите in vivo при маймуни резус са потвърдили, че интравенозното инжектиране на KP-10 (1 nmol/kg) повишава постпрандиалния инсулинов пик с 40% и намалява площта под кривата на кръвната захар (AUC) с 25%.

Молекулен механизъм: KP-10 → KISSSR → Gq протеиново активиране → PLC активиране → IP3 генериране → ендоплазмен ретикулум Ca ² ⁺ освобождаване → вътреклетъчно Ca ² ⁺ повишаване на концентрацията → PKC активиране → инсулинова гранулна екзоцитоза; Едновременно регулирайте нагоре - клетъчната експресия на GLUT2, подобрявайте усвояването на глюкоза и допълнително насърчавайте GSIS.
Предимства: Зависимост от глюкоза, изключително нисък риск от хипогликемия; Без да причинява изчерпване на бета-клетките, дългосрочната -употреба не намалява функцията за секреция на инсулин; Синергичен с GLP-1 за засилване на инсулинотропния ефект.

KP-10 индиректно подобрява инсулиновата чувствителност, регулира метаболизма на чернодробната глюкоза, намалява ендогенното производство на глюкоза и понижава кръвната захар на гладно чрез директно действие върху чернодробните клетки KIS1R+.
Ефект: Мишки, предизвикани от инсулинова резистентност с високо съдържание на мазнини, бяха инжектирани интраперитонеално с KP-10 (1 μg/kg/ден, 4 седмици). Експресията на ключови ензими за чернодробна глюконеогенеза (PEPCK, G6Pase) намалява с 30% -50%, активността на гликоген синтазата (GS) се повишава с 40%, кръвната захар на гладно намалява с 1,5-2,0 mmol/L и глюкозният толеранс е значително подобрен.

Молекулярен механизъм: Активиране на KIS1R в чернодробни клетки → Активиране на AMPK пътя → Инхибиране на CREB/PGC-1 сигнализация → Понижаване на транскрипцията на гена на глюконеогенезата; Едновременно засилване на инсулиновата сигнализация (Akt фосфорилиране) → насърчаване на синтеза на гликоген и инхибиране на разграждането на гликоген.

KP-10 е нова цел за инсулинова сенсибилизация при диабет тип 2 чрез насърчаване на експресията на GLUT4 и мембранна транслокация в скелетните мускули, повишаване на усвояването и окисляването на глюкоза и намаляване на инсулиновата резистентност.
Ефект: Нокаутът на KISS1R намалява експресията на GLUT4 в скелетните мускули на мишки с 40% и усвояването на глюкоза с 35%, което води до тежка инсулинова резистентност;

Добавянето на KP-10 (1 μ g/kg/ден, 8 седмици) може да обърне горните аномалии, да възстанови експресията на GLUT4 до нива от див тип и да увеличи медиираното от инсулин усвояване на глюкоза с 50%.
Клинично значение: KP-10 (1 μ g/kg/ден, 12 седмици) се инжектира подкожно при пациенти с диабет тип 2 (BMI 25-30 kg/m²), индексът на инсулинова резистентност (HOMA-IR) е намален с 30%, гликозилираният хемоглобин (HbA1c) е намален с 0,5% -0,8% и няма риск от наддаване на тегло.

KP-10 може да инхибира клетъчната апоптоза, да намали възпалението на островчетата, да подобри микроциркулацията на панкреаса, да защити функцията на ендогенните островчета и да забави развитието на диабета; В същото време може да намали оксидативния стрес и да подобри съдовите усложнения на диабета.
Ефект: При индуцираните от стрептозотоцин (STZ) диабетни мишки, след 4 седмици интервенция с KP-10, степента на апоптоза на панкреатичните клетки намалява с 50%, експресията на възпалителни фактори на панкреаса (TNF-, IL-6) намалява с 40%, а нивото на серумния инсулин се повишава с 30%.

Механизъм: Активиране на KISSSR → активиране на PI3K/Akt път → инхибиране на апоптозен сигнал на каспаза-3/9; Едновременно регулира експресията на антиоксидантни ензими (SOD, GSH Px) и облекчава увреждането на бета клетките, медиирано от реактивни кислородни видове (ROS).

KP-10 е естествен пептид против затлъстяване, който действа директно върху WAT KISSSR, като инхибира диференциацията на адипоцитите и липидния синтез, насърчава разграждането на мазнините, намалява натрупването на мазнини и понижава телесното тегло и процента на мазнините.
Ефект: Експериментите с адипоцити in vitro 3T3-L1 показват, че 100nM KP-10 може да инхибира диференциацията на адипоцитите с 40% и да намали съдържанието на липиди с 50%; Затлъстелите мишки на диета с високо съдържание на мазнини бяха интервенирани с KP-10 в продължение на 8 седмици (1 μ g/kg/ден), което доведе до загуба на тегло от 8% -12%, 30% намаление на теглото на мастната тъкан в епидидима и 20% -30% намаление на серумните триглицериди (TG) и общия холестерол (TC).

Молекулен механизъм:
Инхибиране на производството на мазнини: Активиране на KISSSR → Активиране на AMPK пътя → Инхибиране на транскрипционния фактор на синтеза на мазнини SREBP-1c/PPAR → Понижаване на експресията на синтазата на мастни киселини (FAS) и ацетил КоА карбоксилаза (ACC) → Намален синтез на липиди.
Насърчаване на разграждането на мазнини: Активиране на KISSSR → Активиране на cAMP PKA пътя → Хормонално чувствителна липаза (HSL) и фосфорилиране на адипозна триглицеридна липаза (ATGL) → Подобрена липолиза → Повишено освобождаване на свободни мастни киселини (FFA) за доставка на енергия или транспорт до черния дроб за окисление.

KP-10 активира BAT KISSSR, регулира експресията на ключови термогенни протеини UCP1 и PRDM16, насърчава термогенезата без треперене, увеличава разхода на енергия и намалява риска от затлъстяване. Това е нова цел за "изгаряне на мазнини".
Ефект: Нокаутът на KISS1R при мишки намалява експресията на BAT UCP1 с 50%, намалява термогенезата с 40% и увеличава риска от затлъстяване;

Добавянето на KP-10 може да обърне аномалиите на експресия на UCP1, да увеличи термогенната активност на BAT с 60%, да увеличи разхода на енергия с 25% и значително да намали затлъстяването, предизвикано от диета с високо съдържание на мазнини.
Механизъм: KP-10 → KISSSR → Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ път → Ca ² ⁺ приток → активиране на CREB/PGC-1 сигнал → регулиране на UCP1 и PRDM16 транскрипция → подобрена митохондриална термогенеза при BAT.