Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. е един от най-опитните производители и доставчици на палоносетрон hcl cas 135729-62-3 в Китай. Добре дошли в търговията на едро с висококачествен палоносетрон hcl cas 135729-62-3 за продажба тук от нашата фабрика. Предлагат се добро обслужване и разумна цена.
палоносетрон hclе силно селективен и мощен второ{0}}поколение 5-HT3 рецепторен антагонист. Неговата уникална изохинолинова пръстенна система и тиазолов скелет в молекулярната структура му дават кинетично предимство пред лекарствата от първо-поколение. Това лекарство се свързва с 5-HT3 рецептора с висок афинитет чрез алостеричен регулаторен механизъм, като не само блокира предаването на възбуждане на терминалите на периферния вагусен нерв, но по-важното е, че може директно да инхибира рецепторното активиране на центъра за повръщане в продълговатия мозък, като по този начин постига двоен антиеметичен контрол както на централно, така и на периферно ниво. Най-важната му характеристика е отрицателният синергичен ефект - когато лекарството се свързва с рецепторна субединица, то предизвиква промяна в цялата конформация на рецептора, като значително намалява способността за свързване на други агонисти към съседни места. Този механизъм на "професията се заключва" осигурява постоянен и стабилен антиеметичен ефект. В сравнение с кратко{13}}действащи лекарства като ондансетрон, палоносетрон има елиминационен полуживот-от приблизително 40 часа в тялото и има потенциални ефекти на кръстосано инхибиране върху невронния път на NK-1, медииран от веществото P. Това прави неговия превантивен ефект при предизвикано от химиотерапия забавено повръщане особено важен. Еднократно интравенозно приложение на 0,25 mg може непрекъснато да упражнява блокиращи ефекти през целия рисков период (остра и забавена фаза) и тази отлична интеграция на фармакодинамиката и фармакокинетиката установява неговата незаменима крайъгълна позиция в режимите на химиотерапия с висока еметогенност.
|
|
|
|
Химическа формула |
C19H25ClN2O |
|
Точна маса |
332 |
|
Молекулно тегло |
333 |
|
m/z |
332 (100.0%), 334 (32.0%), 333 (20.5%), 335 |
|
Елементен анализ |
С, 68,56; Н, 7,57; Cl, 10.65; N 8,42; О, 4.81 |
палоносетрон НС1, като силно специфичен 5-HT3 (5-хидрокситриптамин 3) рецепторен антагонист, демонстрира отлична ефикасност в областта на медицината, особено при управлението на гадене и повръщане, предизвикано от химиотерапия (CINV). Неговата молекулярна структура е гениално проектирана да свързва плътно и блокира 5-HT3 рецепторите. Този силен афинитет гарантира, че лекарството може ефективно да инхибира рефлекса на повръщане, медииран от 5-НТ (5-хидрокситриптамин), като същевременно се избягват ненужни взаимодействия с неприцелните рецептори. Следователно, той няма почти никакъв афинитет към други видове рецептори или показва изключително нисък афинитет, което значително намалява риска от странични ефекти.
5-HT3 рецепторите играят решаваща роля в човешкото тяло, разпределени главно в ключови области на нервната система, отговорни за регулирането на рефлекса на повръщане, включително центъра на повръщане в продълговатия мозък и хеморецепторната зона, както и окончанията на периферния вагусов нерв. Тези зони са от решаващо значение за поддържане на нормални физиологични функции, но те са и основните места на действие при гадене и повръщане, предизвикани от химиотерапия.
Когато химиотерапевтичните лекарства навлязат в тялото, те стимулират хромафиновите клетки в тънките черва да отделят големи количества 5-НТ. Тези освободени 5-НТ впоследствие се свързват с 5-НТ3 рецепторите, разположени върху аферентните влакна на блуждаещия нерв, активирайки поредица от сложни неврофизиологични реакции, водещи в крайна сметка до появата на рефлекс за повръщане. Този процес не само носи голям дискомфорт на пациентите, но може също така да повлияе на спазването и ефикасността на химиотерапията.
Палоносетрон хидрохлорид, чрез своя мощен и селективен 5-НТ3 рецепторен антагонизъм, може ефективно да предотврати свързването на 5-НТ с тези рецептори, като по този начин инхибира инициирането и поддържането на рефлекса на повръщане, осигурявайки ефективна антиеметична защита за пациенти, подложени на химиотерапия. В допълнение, поради ниските си странични ефекти, палоносетрон хидрохлорид може също да помогне за подобряване на качеството на живот на пациентите, позволявайки им да завършат курсовете на химиотерапия по-гладко.
Методи за синтез
Маршрут 1
Това е кратко въведение в синтеза на палоносетрон хидрохлорид от 1,8-нафталин дикарбоксилов анхидрид като изходен материал.
1,8-нафтален дикарбоксилов анхидрид+Н2→ 1,8-нафталин дикарбоксилна киселина
1,8-нафталин дикарбоксилов анхидрид реагира първо с разредена солна киселина в смесен разтвор на етанол вода (v/v=3:2). След добавяне на подходящо количество паладиев (Pd/C) катализатор и диспергирането му върху въглен, се провежда реакция на хидрогениране, за да се получи съответната 1,8-нафтален дикарбоксилна киселина (NPA). Тази стъпка е насочена главно към редуциране на карбонилната група на анхидридите до карбонилната група на алдехидите.
C12H8O4+ NH3→ 1,8-нафтилоцетна киселина
Разтворете NPA, получен в стъпка 1, в смесен разтвор на амонячна вода/изопропанол и реагирайте под високо налягане, за да получите съответната аминокиселина (NAP). Контролът на температурата и времето на реакцията има значително влияние върху добива и продуктовата система.
1,8-нафтилоцетна киселина+SOCl2→ 1,8-нафтилацетил хлорид
NAP, получен в стъпка 2, реагира с хлорен сулфит (SOCl2), за да се получи съответният сулфонилхлориден комплекс. По време на този процес трябва да се избягва навлизането на вода в реакционната система, за да се избегне повлияване на реакцията.
1,8-нафтилацетил хлорид+C6H5CH=CH2→ фенилметилен N-сулфонил-N - (1-нафтил) формамид
Сулфонилхлоридът, получен в етап 3, се кондензира с фенилетилен, за да се получи съответното фенилметилен N-сулфонил-N - (1-нафтил) формамидно съединение.
Фенилметилен N-сулфонил-N - (1-нафтил)формамид+NaOH → C19H25ClN2O
Съединението, получено в етап 4, реагира с натриев хидроксид (NaOH), за да претърпи реакции на нуклеофилно присъединяване и вътрешно ацилиране, за да се получи палоносетрон хидрохлорид.
Маршрут 2
Като изходен материал трябва да се използва тетрахидронафталин и специфичните стъпки са както следва:
C10H12+O2 → C10H10O+H2O
Първо, тетрахидронафталинът претърпява окислителна реакция с кислород. Често използваните окислители включват амониев персулфат (NH4) 2S2O8 или калиев персулфат K2S2O8. Тази реакция ще генерира съответния тетрахидронафтален кетон.
C10H10О+SOCI2→ тетрахидронафталенсулфонил хлорид+HCl
Тетрахидронафтален кетонът, получен в етап 1, реагира с хлор сулфит (SOCl2) и се извършва реакция на сулфониране при подходящи разтворители и условия, за да се получи съответният тетрахидронафтален кетон сулфонил хлориден комплекс.
Тетрахидронафтон сулфонил хлорид+R-NH2→ Тетрахидронафтон сулфонамид R+HCl
Извършете реакция на кондензация между тетрахидронафталенсулфонил хлорида, получен в етап 2, и съответното аминово съединение. В тази реакция аминовите съединения могат да бъдат част от прекурсорните молекули на палоносетрон или съединения с подобни структури. Реакциите на кондензация обикновено се провеждат при алкални условия и често използваните основи включват натриев карбонат (Na2CO3) или натриев бикарбонат (NaHCO3).
Тетрахидронафталенсулфонамид-R+NaOH → C19H25ClN2О+На2ТАКА3+H2O
Изложете кондензационния продукт, получен в стъпка 3, на подходящи алкални условия, като например използване на разтвор на натриев хидроксид (NaOH) или натриев бикарбонат (NaHCO3) за реакция на циклизация. Тази реакция на циклизиране ще доведе до нуклеофилно добавяне и реакции на ендоацилиране в молекулата, като в крайна сметка се образувапалоносетрон НС1.
Токсикологични изследвания
Канцерогенност
В 104-седмично проучване за канцерогенност на CD-1 мишки, животните са третирани перорално с палоносетрон в дози от 10, 30 и 60 mg/kg/ден и резултатите показват, че палоносетрон не е канцерогенен. Нивото на системна експозиция (плазмена AUC) на палоносетрон, генерирано от най-високата експериментална доза, е 150-289 пъти препоръчителното ниво на експозиция за хора след интравенозно приложение на 0,25 mg палоносетрон (AUC=29.8ng. h/ml). В 104-седмично проучване за канцерогенност при SD плъхове, на мъжки и женски плъхове е прилаган перорално палоносетрон в дози съответно 15, 30 и 60 mg/kg/ден и 15, 45 и 90 mg/kg/ден. Най-високата доза доведе до системна експозиция на палоносетрон (плазмена AUC), която беше 137-308 пъти по-висока от препоръчителната доза при хора. Употребата на палоносетрон повишава честотата на доброкачествен надбъбречен феохромоцитом и смесен доброкачествен и злокачествен феохромоцитом при мъжки плъхове, честотата на аденом на панкреатични островни клетки, смесен аденом и сарком и аденом на хипофизата при мъжки плъхове, докато при женски плъхове води до появата на чернодробна клетъчна аденом и сарком, както и степента на заболеваемост от С-клетъчен аденом на щитовидната жлеза, смесен аденом и сарком.
Изменчивост
Бактериален тест на Еймс, тест за мутагенност на клетки от яйчник на китайски хамстер, in vitro тест за нарушен ДНК синтез на чернодробни клетки (UDS) или микронуклеарен тест при мишки показаха, че палоносетрон няма мутагенна токсичност. Палоносетрон обаче има хромозомни аберации в клетките на яйчниците на китайски хамстер.
Репродуктивна токсичност
Когато се прилага перорално на плъхове в доза от 60 mg/kg (приблизително 1894 пъти препоръчителната интравенозна доза за хора въз основа на телесната повърхност), няма ефект върху плодовитостта и репродуктивната способност на мъжки и женски плъхове.
палоносетрон НС1, принадлежи към класа серотонин 5-HT3 рецепторни антагонисти. Той проявява висока ефикасност и афинитет към 5-HT3 рецептора, с IC50 стойност от 0,24 nM за 5-HT3A и pKi стойност от 10,4. Това лекарство демонстрира бавна скорост на дисоциация, като ефективно инхибира 5-НТ-индуцираното усилване на клетъчните отговори към субстанция Р както in vitro, така и in vivo.
Прилага се като инжекция, обикновено в доза от 0,25 mg за възрастни за предотвратяване на CINV, прилага се интравенозно за 30 секунди, приблизително 30 минути преди началото на химиотерапията. За следоперативно гадене и повръщане се прилага по-ниска доза от 0,075 mg интравенозно за 10 секунди непосредствено преди въвеждането в анестезия.
Съхранението трябва да бъде при контролирана температура от 20-25 градуса (68-77 градуса F), като краткотрайното пътуване позволява температури от 15-30 градуса (59-86 градуса F), като същевременно се предотвратява замръзване и се предпазва от светлина.
В обобщение,палоносетрон НС1е ефективно и решаващо лекарство за справяне с гадене и повръщане, свързани с химиотерапия, подобрявайки качеството на живот на пациентите по време на лечението.
Палоносетрон хидрохлорид е силно селективен и афинитетен 5-HT3 рецепторен антагонист, принадлежащ към второ-генерация антиеметични лекарства. От появата си в началото на 21-ви век той се превърна във важно лекарство за предотвратяване на -предизвикано от химиотерапия гадене и повръщане (CINV) и постоперативно гадене и повръщане (PONV). Гадене и повръщане, предизвикано от химиотерапия (CINV) отдавна е един от основните странични ефекти при лечението на рак, който сериозно засяга качеството на живот на пациентите и спазването на лечението. В края на 1980-те до началото на 1990-те, успешното разработване на първо поколение 5-HT3 рецепторни антагонисти като Ондансетрон, Гранисетрон и Доласетрон отбеляза важен пробив в лечението на CINV. Клиничната практика обаче постепенно разкри очевидните ограничения на лекарствата от първо поколение: техният полуживот е кратък (обикновено 3-9 часа), ефективността им при лечение на забавена CINV (гадене и повръщане, които се появяват в рамките на 24 часа до няколко дни след химиотерапията) е ограничена и някои пациенти все още могат да получат симптоми на пробив на повръщане. Тези недостатъци подтикнаха фармацевтичната индустрия да търси нови 5-HT3 рецепторни антагонисти с по-дълготрайна ефикасност и по-висок рецепторен афинитет. В този контекст Helsinn Healthcare (сега Helsinn Group) в Швейцария стартира програма за изследване и развитие на ново лекарство против повръщане. Компанията има богат опит в поддържащата туморна терапия и признава клиничната стойност на разработването на ново поколение 5-НТ3 рецепторни антагонисти с по-голяма продължителност на действие и по-силна ефикасност. Това стратегическо решение води директно до откриването на Palonosetron.
Популярни тагове: palonosetron hcl cas 135729-62-3, доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба