Правадолин, известен също като WIN 48098, (R - 76613) е междинен и фармацевтичен междинен продукт, който може да се използва в процеса на органичен синтез в лабораторията и в процеса на химически и фармацевтични изследвания и развитие. Молекулна формула C23H26N2O3, CAS 92623 - 83 - 1, моларната маса е около 322.48 g/mol. Това е бял до сивкав бял кристален прах с плътна форма. Той има определена разтворимост в някои полярни органични разтворители, като етанол, диметил сулфоксид и метил терт - бутилов етер. Въпреки това, тя има лоша разтворимост в неполярни разтворители, като N-хептан и дихлорометан. В допълнение, разтворимостта на продукта във вода също е ограничена. Точката на кипене обикновено е около 400 градуса по Целзий. Това означава, че при нормално налягане той не е лесно летлив. Той има множество потенциални приложения, включително като аналгетично и противовъзпалително лекарство, както и приложения в изследванията на невронауката.
|
|
|
|
Химическа формула |
C23H26N2O3 |
|
Точна маса |
378 |
|
Молекулно тегло |
378 |
|
m/z |
378 (100.0%), 379 (24.9%), 380 (2.7%) |
|
Елементарен анализ |
C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40; O, 12.68 |
ПравадолинЗа първи път е разработен през 80 -те години като нов анти - възпалителен и инхибитор на синтеза на простагландин. Той действа чрез инхибиране на ензима циклооксигеназа (COX), която участва в производството на възпалителни съединения. Първоначално фокусът беше върху потенциала му като анти - възпалително лекарство, подобно на не - стероидален анти - възпалителни лекарства (НСПВС) като индометацин. По време на предклиничните проучвания обаче изследователите наблюдават неочаквано силни аналгетични ефекти при дози десет пъти по -малки от тези, необходими за нейното анти - възпалителни действия. Тези открития предполагат, че механизмът на действие се простира извън ролята му на COX инхибитор.
По -нататъшното разследване разкри, че той принадлежи към нов клас канабиноидни агонисти, по -специално аминоалкилиндоли. Установено е, че взаимодейства с канабиноидните рецептори, CB1 и CB2, които са от решаващо значение за модулирането на възприемането на болката и имунните отговори. Това откритие бележи значително изместване на разбирането на неговия терапевтичен потенциал, позиционирайки го като потенциално лечение на болка и възпаление -, свързани с това.
Изследването е обширно, като проучванията изследват неговите конформационни свойства, използващи ЯМР и молекулярно моделиране, неговата фармакология в сравнение с други аналгетици и неговата потенциална нефротоксичност. Конформационното проучване даде поглед върху структурата, подпомагайки разбирането на неговото взаимодействие с канабиноидните рецептори. Фармакологичните проучвания подчертаха неговия уникален профил, отличавайки го от други циклооксигеназни инхибитори. Въпреки това се отбелязват опасения относно нефротоксичността, особено при кучетата, което налага по -нататъшно проучване на неговия профил на безопасност.
Ефект на облекчаване на болката
Win 48098 е широко проучен като болкоуспокояващ. Той произвежда аналгетични ефекти чрез активиране на ендогенната канабиноидна система в мозъка. Ендогенната канабиноидна система участва в регулирането на предаването на болка и облекчава болката, като се комбинира с ендогенния канабиноиден рецептор. Той се свързва с тези рецептори, като по този начин намалява възприятието на болката. Въпреки че все още не се използва често в клиничната практика, той привлича широк интерес към научните изследвания като потенциално аналгетично лекарство.
Противо възпалителни ефекти
В допълнение към своя аналгетичен ефект, Win 48098 също показва някои анти - възпалителни ефекти. Той може да инхибира възпалителните реакции и освобождаването на възпалителни медиатори, като по този начин намалява възпалението на тъканите и свързаната с тях болка. Това прави потенциал при лечението на някои възпалителни заболявания, като артрит, ревматизъм и възпалителни заболявания на червата. Въпреки това, подобно на повечето лекарства, възпалителният ефект на анти - все още изисква допълнителни изследвания и клинични изпитвания за проверка.
Невропротективни ефекти
В Neuroscience Research Win 48098 се използва широко за изследване на потенциалната си роля в неврозащита. Изследванията показват, че той може да увеличи оцеляването на нервните клетки и да насърчи растежа на нервните клетки, които могат да бъдат използвани за лечение на дегенеративно заболяване, наранявания на нервите и заболяване на централната нервна система на нервната система. Въпреки това, изследванията в тази област все още са в ранния си етап и в бъдеще са необходими повече експерименти и клинични проучвания, за да се провери допълнително нейния невропротективен ефект.
Други потенциални употреби
В допълнение към горните цели, Win 48098 също се изучава и използва в други области, като сърдечно -съдови заболявания, лечение на рак и депресия. Той показва някои ефекти върху сърдечно -съдовата система, включително регулирането на кръвното налягане и вазодилатацията. В допълнение, той също показва определени анти - туморна активност и има потенциал за инхибиране на растежа на раковите клетки. В допълнение, предварителните експериментални резултати предполагат, че той може да има определен терапевтичен потенциал за емоционални и психологически разстройства като депресия и тревожност, но изследванията в тази област все още са много ограничени.
Фармакологичният механизъм на действие на Прадоприл варира в зависимост от специфичната лекарствена форма. Следното обсъжда неговия механизъм на действие като антихистамин и антиаритмично лекарство, съответно.
Механизъм на действие на антихистамини
В някои случаи прадоринът се използва като антихистамин предимно за облекчаване на алергичните симптоми. Антихистамините блокират главно ефектите на хистамин върху тялото чрез свързване с хистаминови рецептори. Хистаминът е важен възпалителен медиатор, участващ в алергичните реакции и възпалителните процеси. Прадолинът може да облекчи алергичните симптоми, като инхибира вазодилатацията, индуцирана от хистамин, свиване на гладката мускулатура и секрецията на жлезията чрез свързване с хистаминовите рецептори.
Трябва да се отбележи, че ефективността на празидолин като антихистамин варира между индивидите, тъй като има разлики в чувствителността към хистамин и разпределение на рецепторите сред различните хора. Следователно, когато се използва прадорин за лечение на алергични симптоми, трябва да се правят корекции според специфичната ситуация на пациента.
Механизъм на действие на антиаритмичните лекарства
Прадоприл може да се използва и като антиаритмично лекарство, особено под формата на пропафенонови хидрохлоридни таблетки. Неговият фармакологичен механизъм главно упражнява антиаритмични ефекти, като блокира натриевите канали в мембраната на миокардната клетъчна мембрана и фибробластната мембрана Purkinje.
Инхибират свиването на миокарда
Таблетките на пропафенон хидрохлорид могат да се свържат селективно с натриевите канали върху мембраната на миокардната клетъчна мембрана и фибробластната мембрана на Purkinje, инхибирайки отварянето на тези канали и намалявайки притока на натриеви йони. Натриевите йони са един от ключовите фактори в генерирането и разпространението на потенциалите за действие в миокардните клетки, следователно намаляването на притока на натриев йон може да намали автономията и проводимостта на миокардните клетки. Този ефект може да забави сърдечната честота и да отслаби миокардната контрактилност, като по този начин спомага за контролиране на аритмията.
Удължете продължителността на потенциала за действие
В допълнение към инхибирането на притока на натриев йон, таблетките от пропафенон хидрохлорид също могат да повлияят на скоростта и количеството на притока на калциев йон в кардиомиоцити. Калциевите йони играят важна роля в етапа на реполяризация на потенциалите за действие в миокардните клетки. Засягайки притока на калциеви йони, таблетките от хидрохлорид пропафенон могат да удължат продължителността на потенциалите за действие, като по този начин забавят скоростта на проводимост на сърцето. Този ефект може да предотврати появата и развитието на бърза аритмия.
Увеличете времето за реполяризация
В допълнение, таблетките от пропафенон хидрохлорид могат да подобрят изтичането на калиев йон и да насърчават процеса на реполяризация на миокардните клетки. Реполяризацията е важен етап от потенциал за действие в миокардните клетки, включващ изтичането на калиеви йони. Чрез засилване на изтичането на калиев йон, таблетките от хидрохлорид пропафенон могат да съкратят времето за реполяризация и да подобрят симптомите на дисфункция на лявата камера при пациенти с камерна хипертрофия.
Уникалната фармакологична линия на правадолин
Фармакологичен механизъм на мулти - целева синергия
Кокс инхибиране и регулиране на синтеза на простагландин
Pravadoline инхибира производството на PGH ₂ чрез конкурентно свързване с активни сайтове на COX, като по този начин блокира синтеза на възпалителни медиатори надолу по веригата, като тромбоксан A ₂ (TXA ₂) и Prostaglandin E ₂ (PGE ₂). Експерименталните данни показват, че:
Микрозомен модел на мозъка на мишката: Pravadoline показва доза - зависим инхибиторен ефект върху COX-1/COX-2, с 90% инхибиране на синтеза на простагландин при концентрация от 5 μ M.
Ex vivo съдов експеримент: 0,45 μm pravadoline може напълно да инхибира вазоконстрикцията, причинена от невронална стимулация, което показва, че той облекчава спазмата на гладката мускулатура чрез намаляване на нивата на PGE ₂.
Активиране на CB рецептор и регулиране на ендогенната канабиноидна система
Pravadoline, като частичен CB ₁/CB ₂ рецептор агонист, проявява видове - специфични разлики в афинитета на свързване
Модел на плъхове: CB ₁ рецептор IC ₅₀ =3155 nm, CB ₂ рецептор IC ₅₀ ₅₀ =3155 nm.
Модел на мишка: CB ₁ рецептор IC ₅₀ =319 nm (значително по -ниско от плъховете), което предполага, че разликите в чувствителността към видовете могат да повлияят на клиничния превод.
След активиране на рецепторите на рецептора, G I протеинът инхибира активността на аденолат циклаза (AC), намалява нивата на вътреклетъчния цикличен аденозин монофосфат (CAMP) и по този начин инхибира протеин киназа А (PKA) - медиирана възпалителна сигнализация. В допълнение, активирането на CB ₁ рецептор може да насърчи изтичането на калиев йон, да стабилизира потенциала на невроналната мембрана и да намали епилептичните изхвърляния.
Ефект на кръстосана целева синергия
Двойният механизъм на действие на Pravadoline създава синергичен ефект:
Подобрен анти - възпалителен ефект: Инхибирането на COX намалява освобождаването на периферни възпалителни медиатори, активирането на CB рецептора инхибира предаването на централен сигнал за болка, образувайки "периферния централен" двоен аналгетичен път.
Невропротективен ефект: Активирането на CB рецепторите допълва инхибирането на COX при намаляване на увреждането на оксидативното напрежение чрез инхибиране на глутаматната ексцитотоксичност, като значително намалява размера на инфаркта при модели на мозъчната исхемия.
Фармакологични ефекти на органните системи
Сърдечно -съдова система
Pravadoline индуцира доза - Зависим спад на кръвното налягане чрез активиране на CB ₁ рецептор:
Здравословен доброволен експеримент: След една доза от 20 mg, средното систолно кръвно налягане намалява с 15 mmHg (с продължителност 4-6 часа), придружено от увеличаване на рефлекторната сърдечна честота (+20 удари/минута).
Механизъм: Активирането на Cb ₁ рецептори в периферната съдова гладка мускулатура води до вазодилатация, като същевременно инхибира освобождаването на норепинефрин от симпатичните нервни окончания, като допълнително засилва антихипертензивния ефект. Високите концентрации на правадолин (по -големи или равни на 10 μm) могат да удължат продължителността на потенциала на действието на миокардните клетки (APD ₉₀ се увеличава с 25%) и да увеличи риска от апикална торсионна преходна камерна тахикардия (TDP). Механизмът му е свързан с инхибирането на калиевия канал (IKR) и подобряването на късно натриев ток (INA), което предполага, че трябва да се избягва за пациенти с удължаване на QT интервала.
Дихателна система
След вдишване на Pravadoline (0,1 mg), пациентите с астма изпитват 15% намаление на принудителния експиративен обем (FEV ₁) през първата секунда, придружено от влошаване на симптомите на хрипове. Този ефект е свързан с активирането на рецепторите на CB ₁, водещи до бронхиална свиване на гладката мускулатура, което ограничава приложението му при респираторни заболявания.
След като животните вдишат високи концентрации на правадолин (по -големи или равни на 1 mg/m ³), носната лигавица става задръстена и едематозна, а секрецията на слуз се увеличава. Това явление може да бъде свързано с освобождаването на хистамин, причинено от локална стимулация, и методът на доставяне трябва да бъде оптимизиран при разработването на формулировки за инхалация, за да се намалят страничните ефекти.
Имунна система
След прилагане на здрави доброволци, броят на CD4 ⁺ Т клетките на периферната кръв намалява с 20% в продължение на 72 часа, придружен от намаляване на секрецията на IL-2. Този имуносупресивен ефект може да увеличи риска от инфекция, особено при имунокомпрометирани популации и трябва да се използва с повишено внимание. Моделът на мишката показа, че правадолинът може да намали титрите на грипна ваксина с 50%, което предполага, че може да отслаби имуногенността на ваксината, като инхибира съзряването на дендритни клетки или пречи на взаимодействието на Т/В клетки.
Нервна система
След непрекъснато приложение (3 mg/kg/ден, 1 седмица) до макаки, точността на забавената съвпадаща проба задача намалява с 20%, придружена от 30% намаление на нивата на допамин в префронталната кора. Този ефект може да бъде свързан с свръхактивация на Cb ₁ рецептори, водещи до инхибиране на освобождаването на допамин. Тестът за въртящ се пръч на мишката показва 50% намаление на времето на пребиваване след прилагане, което показва нарушена функция на мозъка. По -нататъшните изследвания потвърждават, че правадолинът може да инхибира образуването на дендритен гръбначен стълб в клетките на Purkinje и да пречи на двигателното обучение и паметта
Популярни тагове: Pravadoline CAS 92623-83-1, доставчици, производители, фабрика, на едро, купуване, цена, обем, за продажба