Адренергичните рецептори принадлежат към суперсемейството на G протеин-свързаните рецептори и съставляват молекулярната основа, която е в основата на фармакологичните действия нанорепинефрин тартарат. Разликите в тъканното разпределение и сигналните пътища надолу по веригата между рецепторните подтипове определят целевите терапевтични ефекти на лекарството. След интравенозно навлизане в кръвообращението, лекарството бързо дифундира към целевите тъкани, включително системни кръвоносни съдове, сърцето и нервните терминали, където се свързва специфично със сродни рецептори и инициира сигнална трансдукция надолу по веригата.

₁ рецепторите са изобилно експресирани върху клетъчните мембрани на съдовата гладка мускулатура в системните артериоли и венули, с най-висока плътност в кожните и лигавичните съдове, бъбречните съдове, мезентериалните съдове, церебралните съдове и васкулатурата на скелетните мускули.

Свързването му с ₁ рецептори активира рецептор-свързани Gq протеини и задейства низходящи сигнални каскади; това представлява основният механизъм, медииращ вазоконстрикцията и повишеното периферно съдово съпротивление. ₂ рецепторите са разположени предимно върху пресинаптичната мембрана на симпатиковите нервни окончания, с незначителна експресия в централната нервна система и гладката мускулатура на съдовете.

При свързване с пресинаптичните ₂ рецептори, лекарството активира инхибиторните Gi протеини, за да упражни регулация с отрицателна обратна връзка, потискайки по-нататъшното освобождаване на ендогенен норепинефрин от симпатиковите нервни окончания, предотвратявайки прекомерното симпатиково активиране и позволявайки само{0}}регулиране на фармакологичните ефекти.

₁ рецепторите са концентрирани главно върху мембраните на кардиомиоцитите, синоатриалния възел и атриовентрикуларния възел.

Свързването на лекарството с ₁ рецепторите активира Gs протеините, за да медиират сигнализирането надолу по веригата и леко да модулират контрактилитета на миокарда и сърдечната честота. Тъй като лекарството проявява значително по-нисък афинитет към 1 рецепторите, отколкото към рецепторите, неговият сърдечен стимулиращ ефект е по-слаб от неговия вазоконстриктивен ефект и не се появява значителна тахикардия. Това представлява ключова причина за неговата превъзходна хемодинамична стабилност в сравнение с други катехоламини в клиничната практика.

(I) Механизъм на периферна вазоконстрикция и регулиране на периферното съпротивление

Съдовата система е основната му цел. Лекарството предизвиква мощна, широко{1}}спектърна вазоконстрикция чрез пълно активиране на ₁ рецепторите на съдовата гладка мускулатура. На ниво микроциркулация, свиването на артериолите, съпротивителните съдове, значително повишава общото периферно съпротивление; свиването на венули, капацитивните съдове, намалява натрупването на периферна кръв и увеличава венозното връщане. Заедно тези два ефекта регулират обема на циркулиращата кръв и артериалното налягане.

Съдовата реакция варира по градуиран начин в различните тъкани.

Вазоконстрикцията на кожата и лигавицата е най-изразена, като ефективно подобрява периферната перфузия и обръща хладната, лепкава кожа, наблюдавана при шок.

Бъбречната и мезентериалната вазоконстрикция е междинна, пренасочва кръвта от по-малко жизнените висцерални корита, за да даде приоритет на перфузията на сърцето и мозъка. Констриктивните ефекти върху мозъчните и коронарните съдове са слаби; вместо това компенсаторното повишаване на кръвното налягане подобрява перфузията в тези територии. Този модел на насочена вазоконстрикция прецизно обръща свързаната със шока вазодилатация и намаленото периферно съпротивление, бързо повишава средното артериално налягане и -възстановява стабилен градиент на системно налягане.

(II) Механизъм на двупосочна сърдечна регулация

Норепинефрин тартаратупражнява двупосочни сърдечни ефекти, включващи директно фармакологично действие и индиректна рефлексна модулация. Директно, лекарството активира миокардните ₁ рецептори, стимулирайки вътреклетъчната аденилил циклаза, повишавайки концентрациите на цикличен аденозин монофосфат (cAMP), засилвайки трансмембранния приток на калций и по този начин увеличавайки миокардния контрактилитет, ускорявайки проводимостта и умерено повишавайки ударния обем.

Индиректният рефлексен път доминира в сърдечната регулация. Мощната периферна вазоконстрикция, предизвикана от лекарството, бързо повишава артериалното налягане, стимулирайки барорецепторите в каротидния синус и аортната дъга, активирайки вагусния рефлекс и потискайки симпатиковия отток.

Крайният резултат е брадикардия и намалена нужда от кислород на миокарда. Този комбиниран профил „положителна инотропия плюс забавяне на-сърдечната честота“ позволява повишаване на кръвното налягане без съществено увеличаване на сърдечния товар, като ефективно намалява нежеланите събития като тахиаритмии и миокардна исхемия. Следователно е подходящ за пациенти с шок или хипотония, усложнена от сърдечна дисфункция.

Като цяло, лекарството упражнява умерен ефект върху сърдечния дебит, като подпомага стабилизирането на кръвообращението, като същевременно запазва стабилната сърдечна дейност.

(III) Механизъм на невроендокринната отрицателна обратна връзка

Освен ефектите върху периферната циркулация, лекарството инициира невроендокринна отрицателна обратна връзка чрез активиране на пресинаптичните ₂ рецептори на симпатиковите нервни окончания. ₂ рецепторното активиране действа чрез Gi протеини за инхибиране на аденилил циклазата, понижаване на интратерминалните концентрации на сАМР, намаляване на притока на калций и потискане на везикуларното освобождаване на невротрансмитери.

Това блокира прекомерната секреция на ендогенен норепинефрин и епинефрин. Механизмът балансира пресорния ефект на екзогенното лекарство за предотвратяване на прекомерна хипертония, като същевременно ограничава продължителната симпатикова свръхактивация и ограничава катехоламин-медиирания вазоспазъм и миокардното увреждане, като по този начин поддържа невроендокринната хомеостаза.

Макроскопичните фармакологични ефекти от него възникват основно от активирането на специфични вътреклетъчни сигнални каскади в целевите клетки. Различното свързване на G протеин между рецепторни подтипове произвежда различни клетъчни отговори, образувайки пълния молекулен механизъм на действие.

Вазоконстриктивен път, медииран от 1 рецептор-: свързването на лекарството с 1 рецепторите активира Gq протеини, насърчавайки хидролизата на фосфатидилинозитол бифосфат в инозитол трифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). IP₃ предизвиква освобождаване на калций от вътреклетъчните депа и повишава концентрациите на свободен калций в цитозола; DAG активира протеин киназа С и синергично усилва калций-зависимите контрактилни отговори.

Калцият се свързва с тропонина, задвижвайки плъзгането на миофиламента в съдовата гладка мускулатура и в крайна сметка причинява вазоконстрикция и повишено периферно съпротивление.

₂ рецептор-медииран инхибиторен път: активирани ₂ рецептори се свързват с Gi протеини, инхибирайки аденилил циклаза, понижавайки вътреклетъчния сАМР, намалявайки активността на протеин киназа А, намалявайки притока на калций в нервните терминали и потискайки освобождаването на невротрансмитер до пълна отрицателна обратна връзка. Този път също така леко ограничава прекомерното свиване на гладката мускулатура на съдовете, балансирайки мощния констриктивен сигнал от ₁ рецепторите и избягвайки микроциркулаторна оклузия.

миокарден регулаторен път, медииран от 1 рецептор-: активирани 1 рецептори се свързват с Gs протеини, стимулирайки аденилил циклаза, повишавайки нивата на миокарден сАМР и активирайки протеин киназа А. Това отваря L-тип калциеви канали върху кардиомиоцитните мембрани, увеличава притока на калций и подобрява контрактилитета; той също ускорява синоатриалния автоматизъм и атриовентрикуларната проводимост, за да произведе лека положителна инотропия. Директният ефект на пътя е скромен и частично противодейства от вагусния барорефлекс, задействан от повишаване на кръвното налягане, така че не се получава прекомерна сърдечна стимулация.