Молнупиравир на прах

Молнупиравир принадлежи към нуклеозиден аналог и неговата химична структура е много подобна на естествените нуклеозиди, необходими за репликацията на вирусна РНК, като цитидин трифосфат (CTP). Това сходство позволява той да бъде "объркан" като нормален субстрат от вирусна РНК зависима РНК полимераза (RdRp) и интегриран в новосинтезирани вирусни РНК вериги.

Активната форма на молнупиравир (- D-N4-хидроксицитидин трифосфат, NHC-TP), когато се замести с CTP във вирусни РНК вериги, предизвиква мутации по два пътя:
Директна мутагенеза: NHC-TP може да образува нестабилни базови двойки с аденозин (A) или гуанозин (G), което води до вмъкване на неправилни бази в следващия кръг на репликация (като A → G или G → A замествания).

Индиректна мутагенеза: Интегрирането на NHC-TP може да промени локалната конформация на нишките на РНК, предизвиквайки RdRp „приплъзване“ и водещо до базови вмъквания или делеции (индели).

Mutation accumulation effect: single integration may only cause individual mutations, but viral RNA replication is extremely fast (COVID-19 can produce about 10 ¹² viral particles every day), resulting in exponential accumulation of mutations in the virus population. When the mutation rate exceeds the virus tolerance threshold (usually requiring a mutation frequency of>1%), вирусният геном ще загуби функционална цялост, неспособен да синтезира ефективни протеини или пълно сглобяване и в крайна сметка ще бъде изчистен от имунната система на гостоприемника.

Мишената на молнупиравир (RdRp) е силно запазена в РНК вирусите и неговият мутагенен механизъм не зависи от специфичната за вируса протеинова структура. Следователно, той има потенциална активност срещу различни РНК вируси, включително:
Семейство коронавируси: SARS-CoV-2 (оригинален щам и алфа, бета, делта, омикрон и други варианти) SARS-CoV,MERS-CoV.
Orthomyxoviridae: вирус на грип А (IAV), вирус на грип В (IBV).
Paramyxoviridae: респираторен синцитиален вирус (RSV), вирус на морбили.
Семейство вируси с малка РНК: норовирус, полиовирус.

Според становищата за одобрение на Световната здравна организация (СЗО) и националните регулаторни агенции за лекарства (като FDA, EMA), показанията за Molnupiravir са:
Популация: възрастни пациенти с лека до умерена инфекция с COVID-19 (на възраст над или равна на 18 години).
Стратификация на риска: Трябва да има високи-рискови фактори за прогресиране до тежко заболяване, включително:

Възраст По-голяма или равна на 60 години;
Не сте ваксинирани с ваксина срещу COVID-19 или имунният отговор е недостатъчен;
Основни заболявания (като затлъстяване, диабет, хронични сърдечни и белодробни заболявания, хронични бъбречни заболявания, имуносупресия);
Късна бременност (претегляне на плюсовете и минусите, обикновено противопоказано).
Времеви прозорец: Започнете лечението в рамките на 5 дни след появата на симптомите, за да увеличите максимално периода на прозореца за инхибиране на репликацията на вируса.

Ключово изпитване (MOVe OUT): 1433 неваксинирани високо{1}}рискови нехоспитализирани пациенти бяха разпределени на случаен принцип или в групата с молнупиравир (800 mg, два пъти дневно, 5 дни), или в плацебо групата.
Първична крайна точка (хоспитализация или смърт в рамките на 28 дни) честота: Молнупиравир група: 7,3% (28/385); Плацебо група: 10,1% (37/365); Намаляване на относителния риск (RRR): 28% (95% CI: 2% -48%).

Вторична крайна точка: Скорост на намаляване на вирусния товар: На 5-ия ден вирусният товар вМолнупиравир на прахгрупата намалява с приблизително 0,3 log ₁₀ копие/mL в сравнение с изходното ниво (p=0.02); Време за облекчаване на симптомите: медианата е съкратена с 1 ден (10 дни срещу 11 дни, p=0.07).

Експерименти с животни показват, че молнупиравир може да намали риска от инфекция при близък контакт, но данните от изследвания върху хора са ограничени и в момента не се препоръчва като рутинно превантивно лекарство.

Молнупиравир може да се използва като алтернатива на неутрализиращи антитела или Paxlovid при пациенти с В-клетъчна или Т-клетъчна дисфункция (като пациенти със СПИН и след химиотерапия на кръвни тумори), но е необходимо да се наблюдава възстановяването на вирусния товар.

Опитите с животни показват, че високи дози могат да причинят костни деформации на плода, поради което са противопоказани по време на бременност; Кърмещите жени трябва да прекъснат кърменето за 5 дни след края на лечението.