Ликсисенатид пептид

Неговата молекулярна структура е фино модифицирана, за да се свързва и активира GLP-1 рецептора (класически B-клас G протеин свързан рецептор) върху клетъчната мембрана с висока специфичност и афинитет, GPCR). След като се свърже с извънклетъчния домен на рецептора, той ще причини дълбока промяна в конформацията на рецептора, като по този начин активира свързания възбуждащ Gs протеин. Gs протеинът впоследствие активира аденилат циклазата (AC) на клетъчната мембрана, като катализира превръщането на АТФ във втори пратеник, което води до рязко и зависимо от дозата повишаване на нивата на вътреклетъчния цикличен аденозин монофосфат (cAMP).

Масивното натрупване на cAMP е центърът на цялата сигнална трансдукция, която впоследствие активира паралелно два изключително критични пътя надолу по веригата: пътя на протеин киназа A (PKA) и сигналния път на обменния протеин 2 (Epac2), директно активиран от cAMP. Синергичният ефект на тези два пътя не само бързо регулира активността на различни йонни канали за насърчаване на освобождаването на везикули, но също така насърчава експресията на илетинови гени на транскрипционно ниво и участва в пролиферацията и антиапоптотичната защита на панкреатичните островни клетки.

В панкреатичните островни клетки индукцията на повишен сАМР от лираглутид предизвиква серия от сложни биохимични каскадни реакции. Първо насърчава освобождаването на калциеви йони (Ca2+) от вътреклетъчните резервоари за съхранение на калций, като ендоплазмения ретикулум, като същевременно затваря ATP чувствителните калиеви канали (K-ATP) на клетъчната мембрана чрез PKA фосфорилиране, което води до деполяризация на клетъчната мембрана. Тази потенциална промяна допълнително насърчава широкото отваряне на зависими от напрежението калциеви канали (VDCC) върху клетъчната мембрана, което води до бърз приток на извънклетъчен Ca2+.

Ръстът на локалната концентрация на Ca2+ най-накрая задейства миграцията на микромехурчета, съдържащи илетин, към клетъчната мембрана и фузионен излив (екзоцитоза), което ефективно възстановява ранната (първа фаза) секреция на илетин, която обикновено е била увредена при диабетици тип 2.

Ключовият момент тук е, че процесът на стимулиране на секрецията на Lysimab е стриктно регулиран от "глюкоза-зависимия" механизъм.

Това означава, че само когато има необичайно повишаване на концентрацията на глюкоза в кръвта (като след консумация на въглехидрати), усиленият cAMP сигнал може наистина да се преобразува в движеща сила за секреция на илетин, когато клетките произвеждат достатъчно АТФ поради метаболизма на глюкозата. Напротив, когато пациентите са на празен стомах или имат нормални или ниски нива на кръвна захар, този биохимичен път е естествено "спящ" и неговият ефект на насърчаване на секрецията на илетин ще бъде изключително отслабен или дори спрян. Този присъщ механизъм за „интелигентно спиране“ фундаментално намалява риска от фатална хипогликемия в клиничната практика.

Диабет тип 2 е не само заболяване на недостатъчна секреция на илетин, но и заболяване на анормална секреция на хиперглюкагон. В панкреасните островни клетки неправилната секреция на глюкагон също се инхибира по строго зависим от глюкозата начин. Понастоящем академичната общност вярва, че този инхибиторен ефект включва както директното действие на фармацевтичните продукти върху GLP-1 рецепторите на клетъчната повърхност, така и локално паракринно инхибиране чрез стимулиране на съседни клетки да секретират илетин и соматостатин.

Ликсисенатид пептидсилно насърчава разграждането на гликогена и глюконеогенезата в черния дроб при физиологични условия. Чрез ефективно потискане на прилива на постпрандиален глюкагон, прекомерното производство на ендогенна глюкоза от черния дроб се прекъсва. Този двоен хормонален регулаторен клапан на "инсулинотропен + хипогликемичен" е от решаващо значение за контролиране на пиковете на постпрандиалната кръвна захар от източника.

Това е неговото най-гордо „основно оръжие“ като краткодействащ GLP{2}}1 рецепторен агонист. За разлика от дълго{5}}действащите GLP-1 рецепторни агонисти, които действат непрекъснато върху рецепторите в продължение на 24 часа, дългодействащите формулировки могат да причинят бърза десенсибилизация и бърза поносимост на стомашно-чревните рецептори на вагусовия нерв (тахифилаксия) в рамките на няколко седмици. Тяхното периодично ежедневно приложение идеално избягва тази толерантност, позволявайки способността им да забавят изпразването на стомаха да се поддържа за дълго време. Главно чрез активиране на нервите, свързани с блуждаещия нерв в стомашно-чревния тракт, сигналът за ситост се предава към мозъчния ствол.

И тогава блуждаещият нерв силно инхибира перисталтиката и свиването на гладката мускулатура на стомаха, като по този начин значително и постоянно забавя скоростта на изхвърляне на стомашно съдържимо в дванадесетопръстника. Този физически "дроселиращ" ефект значително удължава скоростта, с която въглехидратите в храната се разграждат, абсорбират и навлизат в системата на порталната вена от храносмилателните ензими в тънките черва. Кривата на абсорбция на постпрандиалната глюкоза е изгладена от „стръмен връх“ до „лек хълм“, ефективно намалявайки бурните колебания на постпрандиалната кръвна глюкоза (глюкозен дрейф), като по този начин значително намалява метаболитното бреме върху панкреатичните островни клетки.

В допълнение към ролята си в периферните органи като панкреаса и стомашно-чревния тракт, Liraglutide също има способността да преминава през BBB (BBB) ​​или директно да действа върху перивентрикуларни органи с непълен BBB, като задната област (Area Postrema). Той може да въздейства дълбоко върху ключови центрове за енергиен метаболизъм и регулиране на ситостта, като аркуатното ядро ​​(ARC) в хипоталамуса. На синаптично ниво на неврони, от една страна, POMC/ART (меланокортин/кокаин амфетамин регулиран транскрипт) неврони, които произвеждат сигнали за анорексия и ситост, се активират директно.

И от друга страна, NPY/AgRP невроните, които произвеждат сигнали за глад, са индиректно инхибирани. Чрез регулиране на тази двойна верига на централната нервна система, пациентите могат ефективно да подобрят чувството си за ситост по време на процеса на хранене, да ги подтикнат да прекратят своето хранително поведение предварително и психологически да намалят желанието си за висококалорични храни като високо съдържание на захар и мазнини. Този механизъм за намаляване на общия калориен прием отгоре надолу през „оста на червата на мозъка“ не само помага за по-нататъшното поддържане на хомеостазата на кръвната захар на цялото тяло, но също така води до клинично полезна лека до умерена загуба на тегло за повечето пациенти с диабет тип 2 с наднормено тегло и затлъстяване.