Иматиниб, известен също като мезилат, е малък инхибитор на протеин киназа на молекула, по -специално инхибитор на тирозин киназа, който има способността да блокира една или повече протеинови кинази. Това е бял кристален прах, CAS 152459-95-5, молекулярна формула C29H31N7O, докато химическата формула на мезилат е C30H35N7O4S, която е неговата метансулфонатна солна форма. Както in vitro, така и in vivo, той силно инхибира активността на ABL тирозин киназа, по-специално потиска експресията на ABL и пролиферацията на BCR-ABL клетки. В допълнение, той може също да инхибира тирозин киназите на растежен фактор, получен от тромбоцити (PDGF) и рецепторите на фактор на стволови клетки (SCF), като по този начин потиска биохимичните реакции, медиирани от тези фактори. Той има ефектите и функциите на инхибиране на тирозин киназа, инхибиране на клетъчната пролиферация, инхибиране на растежа на тумора, удължаване на преживяемостта и подобряване на качеството на живот на пациентите. Той може да блокира ключовите стъпки в сигналния път, като по този начин инхибира клетъчната пролиферация. Инхибиране на клетъчната пролиферация чрез пречи на активността на регулаторните фактори на клетъчния цикъл за постигане на терапевтични цели. Терминалното лекарство на този продукт може да се инхибира селективно функцията на специфични протеини, като по този начин контролира растежа на туморните клетки. Този продукт е само за лабораторна употреба и е строго забранен за всякакви други цели.
|
|
|
|
Химическа формула |
C29H31N7O |
|
Точна маса |
493 |
|
Молекулно тегло |
494 |
|
m/z |
493 (100.0%), 494 (31.4%), 495 (2.7%), 494 (2.6%), 495 (2.0%) |
|
Елементарен анализ |
C, 70.56; H, 6.33; N, 19.86; O, 3.24 |
Иматиниб, известен още като мезилат от Imatinb, е важно антитуморно лекарство, което играе решаваща роля за лечението на левкемия. Като нов инхибитор на протеин тирозин киназа, той може конкретно да блокира трансдукцията на сигнала в левкемичните клетки, като по този начин постига терапевтични цели.
CML е рак, който засяга генерирането на кръвни клетки на костния мозък, характеризиращ се с анормално увеличаване на белите кръвни клетки в костния мозък. Това е често използвано лечение от първа линия за CML, главно чрез инхибиране на активността на тирозин киназата на BCR-ABL слети протеин. BCR-ABL Fusion Protein се произвежда от аномалии на хромозомите на Филаделфия и играе решаваща роля в патогенезата на CML. IMATINB може да се свърже с BCR-ABL киназната домейна, да блокира неговата активност на тирозин киназа, да предотврати продължително активиране на трансдукция на сигнала и по този начин да инхибира растежа и разделянето на злокачествените клетки. Междувременно, той също може да индуцира апоптоза на злокачествени клетки, като допълнително намалява броя на левкемичните клетки.
Изследванията показват, че дългосрочната употреба на IMATINB може значително да забави прогресията на болестта на CML и да подобри общата степен на преживяемост на пациентите. В допълнение, IMATINB се използва широко в различни етапи на CML, включително хронична фаза, ускорена фаза и остра фаза, всички от които са показали добри терапевтични ефекти.
Той също има определени терапевтични ефекти. Особено за огнеупорни всички пациенти, носещи специфични синтезирани гени, като RCSD1-ABL1 Fusion Gene, IMATINB могат да инхибират активността на BCR-ABL киназа, да намалят пролиферацията и оцеляването на положителните всички клетки, като по този начин подобряват прогресията на заболяването и прогнозата на пациентите. Има доклади за случаи, показващи, че използването на монотерапия на Imatinb може да осигури частично облекчение на пациентите с огнеупорни всички, създавайки възможности за последващо лечение. В допълнение, IMATINB може да се използва и в комбинация с други методи на лечение, като химерна терапия с Т-клетъчна терапия на рецептора на антиген (CAR-T) за повишаване на терапевтичната ефикасност.
Той също има определена стойност на приложението. Gist е тумор, произхождащ от мезенхималната тъкан на стомашно-чревния тракт, а iMatinB може да се използва като третиране на първа линия за GIST. Той намалява пролиферацията и преживяемостта на туморните клетки, като инхибира активността на две тирозин кинази, KIT и PDGFRA, като по този начин контролира размера на тумора и забавя прогресията на заболяването. IMATINB е ефективен вариант за лечение на злокачествени пациенти с GIST, които не могат да бъдат подложени на хирургична резекция или вече са развили отдалечени метастази.
Заслужава обаче да се отбележи, че ImatinB може също да причини някои странични ефекти при лечението на левкемия. Общите странични ефекти включват гадене, повръщане, диария, обрив, умора и др. В допълнение, ImatinB може също да причини потискане на костния мозък, което води до намалени бели кръвни клетки и тромбоцити. Следователно, преди да използвате IMATINB, препоръчително е да се консултирате с лекар и да следвате техните инструкции за лекарства. В същото време пациентите трябва да претърпят редовен хематологичен, молекулен и цитогенетичен мониторинг, за да оценят навременната ефикасност на лечението и да открият потенциални странични ефекти.
Освен това, с задълбочените изследвания на левкемията и неговото лечение, прилагането на IMATINB непрекъснато се разширява и оптимизира. Например, учените разработват нови инхибитори на тирозин киназа (TKI), за да преодолеят резистентността на IMATINB и да оптимизират ефикасността на лечението. В същото време комбинираната употреба на различни видове TKI или други лекарства против рак може също да повиши ефикасността на лечението и да забави появата на лекарствена резистентност. В допълнение, персонализираните стратегии за лечение постепенно стават възможни. Анализирайки спектъра на генната мутация на пациента и характеристиките на метаболизма на лекарството, лекарите могат да персонализират най -подходящия план за лечение на всеки пациент.
Иматиниб, известен също като Gleevec, е важно антитуморно лекарство, използвано предимно за лечение на хронична миелоидна левкемия (CML) и някои видове остра лимфобластна левкемия (всички). Маршрутът за търговски синтез включва множество сложни химически стъпки. По -долу е подробен преглед на етапите на синтез, но поради ограниченията на пространството, специфичните химични уравнения ще предоставят само илюстрации на ключовите стъпки.
Преглед на маршрута на търговския синтез на Gleevec
Синтезът на Gleevec обикновено започва от специфични изходни материали, преминава през синтеза и трансформацията на множество междинни продукти и накрая получава целевия продукт. Следното е кратко описание на типичен път за синтез и нейните ключови стъпки:
► Избор на изходни материали и предварителни реакции
Диаграма на химическо уравнение (приемане на ацетилацетон като пример):
4-метил-3-нитроанилин+ацетилацетон+основна катализирана → нитроанилин производни
Начални материали:
Общите изходни материали включват 4-метил-3-нитроанилин, 3-ацетилпиридин, N, N-диметилформамид формалдехид и др. Различните маршрути на синтеза могат да изберат различни изходни материали.
Предварителна реакция:
Приемайки 4-метил-3-нитроанилин като пример, той може първо да претърпи кондензационна реакция и да реагира с подходящи карбонилни съединения (като ацетилацетон) за генериране на нитроанилинови производни. Тази стъпка може да включва алкална катализа, като използване на калиев карбонат или натриев хидроксид.
► Редукционна реакция
Диаграма на химическо уравнение: Нитроанилин производно+железен прах/НС1+редукция → Амино анилиново производно
Цел:
Да се намали нитро до амино, което е една от ключовите стъпки в синтеза на Gleevec.
Реакционни условия:
Обикновено се провежда в присъствието на метални катализатори като железен прах, станен хлорид или платинен въглерод, използвайки киселинна или алкална среда.
► Реакция на пръстена
Диаграма на химическото уравнение (приемайки хипотетичен междинен продукт като пример): аминоанилиново производно+подходящо карбонилово съединение+циклизация → пиримидинов пръстен междинно съединение
Цел:
Да се образува пиримидинов пръстен, който е основната част от молекулната структура на Gleevec.
Реакционни условия:
Обикновено изискват отопление и подходящи катализатори като сярна киселина или фосфорна киселина.
► Реакция на ацилиране
Диаграма на химическо уравнение: Междинен пръстен на пиримидин+ацил хлорид+основна катализа → междинно съединение
Цел:
Да се въведат ацилни групи на пиримидиновия пръстен при получаване на последващи реакции.
Реакционни условия:
Използвайте ацилхлорид или анхидрид при алкални условия.
► Реакции на кондензация и заместване
Схема на химическо уравнение: междинно устройство за ацилиране+N-метилпиперазазин+кондензация/заместване → скелет Gleevec
Цел:
За кондензиране на ацилирани междинни продукти с аминови съединения като N-метилпиперазин и извършване на реакции на заместване в подходящи позиции, за да се образува скелетната структура на Gleevec.
Реакционни условия:
Обикновено се нагрява в разтворител, може да се наложи катализатор.
► Реакция на образуване на сол
Диаграма на химическо уравнение: скелет на Gleevec+метансулфонова киселина+образуване на сол → gleevec метансулфонат
Цел:
Да преобразува скелетната структура на Gleevec в неговата метансулфонатна форма, а именно Gleevec Methanesulfonate, която е клинично използвана форма.
Реакционни условия:
Проведено чрез реакция на киселинно-база в присъствието на метансулфонова киселина.
Метод на синтез наИматиниб.
Методът на синтеза използва 4-хидроксиметил-N- [4-метил-3-аминофенил] бензамид като суровина и добавяне на цианамид, за да се получи междинен 4-хидроксиметил-N- (3-гуанидино-4-метилфенил) бензамид (II). Междинният (ii) се кондензира с 3- (3-диметиламинопропинил) пиридин за получаване на междинен 4-хидроксиметил-N- [4-метил-3- [4- (3-пиридин) -2-пиримидин] амино] фенил] бензамид (III). Междинният (iii) реагира със заместени бензенсулфонил хлорид, за да се получи междинен 4- [заместена бензенсулфонил метил] -N- [4-метил-3- [4- (3-пиридин) -2-пиримидин] амино] фенил] бензамид. Накрая, междинният (IV) реагира с метил пиперазин, за да се получи Gleevec (V). Този маршрут има прост процес, леки условия, висока чистота на продукта, висок добив, ниска цена и е благоприятен за индустриалното производство
Подробни стъпки и химични уравнения за синтеза на Gleevec
Суровина: 4-хидроксиметил-N- [4-метил-3-аминофенил] бензамид
Реагент: Моноцианамид
Състояние: Обикновено се добавя подходящо количество киселина (като солна киселина) като катализатор във воден разтвор и се нагрява до подходяща температура (като 60-80 градуса С) за реакцията.
Описание на реакцията: В този етап амино групата на 4-хидроксиметил-N- [4-метил-3-аминофенил] бензамид претърпява реакция на добавяне с цианидната група на цианамид, образувайки група от гуанидин.
Химическо уравнение:
4-хидроксиметил-N- [4-метил-3-аминофенил] бензамид+меламин → 4-хидроксиметил-N- (3-гуанидино-4-метилфенил) бензамид+вода
Суровина: 4-хидроксиметил-N- (3-гуанидино-4-метилфенил) бензамид (междинен II)
Реагент: 3- (3-диметиламино-алил) пиридин
УСЛОВИЕ: Добавете подходяща основа (като триетиламин) като катализатор в инертен разтворител (като N, N-диметилформамид DMF) и загрейте реакцията под рефлукс.
Описание на реакцията: Гуанидиновата група на междинния II претърпява кондензационна реакция с алиловата група от 3- (3-диметиламино-али) пиридин, за да образува пиримидинов пръстен.
Химическо уравнение: 4-хидроксиметил-N- (3-гуанидино-4-метилфенил) бензамид +3- (3-диметиламинопропинил) пиридин → 4-хидроксиметил-N- [4-метил-3-[4- (3-пиридин) -2-пиримидин] фенил) [4-пиридин)
Забележка: Страничните продукти тук могат да включват диметиламин, вода и т.н., в зависимост от реакционните условия и избора на катализатор.
Суровина: 4-хидроксиметил-N- [4-метил-3-[[4- (3-пиридин) -2-пиримидин] амино] фенил] бензамид (междинен iii)
Реагент: заместен бензенсулфонил хлорид (като 4-хлоробензенсулфонил хлорид)
Условие: Добавете подходящо количество основа (като триетиламин или пиридин) като киселинно свързващо средство в инертен разтворител (като дихлорометан), контролирайте температурата на реакцията в баня с ледена сол и постепенно повишаване на температурата до стайна температура или малко по -висока.
Описание на реакцията: Хидроксиметилната група на междинния III претърпява реакция на заместване със сулфонил хлоридната група на заместена бензонесулфонил хлорид, образувайки метил сулфонат група.
Химическо уравнение: 4-хидроксиметил-N- [4-метил-3- [4- (3-пиридин) -2-пиримидин] амино] фенил] бензамид+заместен бензенсулфонил хлорид → 4- [заместен бензенсулфонна киселина метил естер] -N- [4-митил-33-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3- [4- (3-пиридин) -2-pymid-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3-3 -3 амино] фенил] бензамид+водороден хлорид
Суровина: 4- [заместена бензоленсулфонова киселина метилов естер] -N- [4-метил-3-[[4- (3-пиридин) -2-пиримидин] амино] фенил] бензамид (междинен IV)
Реагент: метилпиперазазин
Състояние: Загряване и рефлукс Реакцията в подходящ разтворител (като етанол или изопропанол), като същевременно добавя малко количество киселина (като солна киселина) за катализа.
Описание на реакцията: Сулфоновата киселина Метилов естер група на междинния IV се хидролизира при киселинни условия за образуване на група от сулфонична киселина, която след това претърпява реакция на образуване на сол с амино групата метил пиперазин, за да се получи глеев.
Химическо уравнение: 4- [заместена бензенсулфонат метилов естер] -N- [4-метил-3-[[4- (3-пиридин) -2-пиримидин] амино] фенил] бензамид+метилпипилизан+киселинен катализатор → Gleevec SALT+метанол+byproduc
Предимства наИматинибМетод на синтез
Леки реакционни условия:
По време на целия процес на синтез повечето реакции се провеждат при сравнително леки условия, като стайна температура до умерен температурен диапазон, без да е необходима екстремна висока температура или условия на високо налягане. Това е не само полезно за контрол на реакционния процес и намаляване на генерирането на странични продукти, но също така помага за защита на стабилността на реагентите и междинните продукти.
Продукти с висока чистота:
Чрез прецизни етапи на синтез и подходящи методи за пречистване като кристализация, прекристализация, колона хроматография и др., Могат да се получат продукти с висока чистота. Продуктите с висока чистота са от решаващо значение за ефикасността и безопасността на лекарствата.
Гъвкавост:
Този синтетичен маршрут има известна степен на гъвкавост и може да се коригира по подходящ начин според мащаба на търсенето и производството на пазара. Например, производни на Gleevec с различни заместители могат да бъдат синтезирани чрез промяна на вида на заместения бензенсулфонил хлорид, за да се отговори на различни терапевтични нужди.
Фармакологични ефекти:
Този продукт е производно на фенилаланин и принадлежи към нов инхибитор на тирозин киназа. Около 95% от пациентите с хронична миелоидна левкемия (CML) са положителни на рН хромозома, което означава, че онкогенният ABL върху хромозома 9 е извънматочен за сегмент от онкоген върху хромозома 22, наречен клъстериращ район на прекъсване (BCR). Двата гена рекомбинират за получаване на сливане на протеин Р-210, който има по-висока активност на тирозин киназа в сравнение с нормалния С-аб-аб-протеин Р-150 и може да стимулира пролиферацията на левкоцитите, което води до левкемия. Този продукт силно инхибира активността на ABL тирозин киназа както in vitro, така и in vivo, по-специално потиска експресията на ABL и пролиферацията на BCR-ABL клетки, което го прави подходящ за лечение на CML. В допълнение, този продукт може също да инхибира тирозиновите кинази на растежния фактор, получен от тромбоцити (PDGF) и рецепторите на фактор на стволови клетки (SCF), и може да инхибира биохимичните реакции, медиирани от PDGF и SCF, но не влияе на трансдукцията на сигнали на други стимулиращи фактори, като фактор на растеж.
Лекарствени взаимодействия
► Лекарства, които могат да променят плазмената концентрация на Gleevec
CYP3A4 инхибитор: След приемане на единична доза инхибитор на кетоконазол (CYP3A4) при здрави индивиди, експозицията на лекарство на Gleevec значително се увеличава (средна максимална плазмена концентрация (CMAX) и площ под кривата на Gleevec (AUC) се увеличава съответно с 26% и 40%). Няма опит в прилагането на СО с други инхибитори на CYP3A4 като итраконазол, еритромицин и кларитромицин.
CYP3A4 индуктор: След като здрави доброволци взеха рифампицин, клирънсът на Gleevec се увеличава с 3,8 пъти (90%доверителен интервал =3.5-4.3 пъти), но CMAX, AUC (0-24) и AUC (0-8) намаляват с 54%, 68%и 74%, съответно. В клиничните проучвания е установено, че едновременното приложение на фенитоин води до намаляване на плазмената концентрация на Gleevec, което води до намалена ефикасност. Подобни резултати са наблюдавани при пациенти с злокачествен глиом, лекувани с ензимно индуциран антипилептичен DEUS (ОИАС) като карбамазепин, оксакарбазепин, фенитоин, фосфофенитоин, фенобарбитал и фенобарбитал. В сравнение с приемането на IAED в различно време, AUC на Gleevec намалява до 73%. Други индуктори на CYP3A4 като дексаметазон, кетамин, фенобарбитал и т.н. могат да имат подобни проблеми, така че едновременното използване на индукторите на Gleevec и CYP3A4 трябва да се избягва. В две публикувани проучвания комбинацията от състави на Gleevec и St John Wort доведе до 30-32% намаление на AUC на продукта.
► ИматинибМезилат променя плазмените концентрации на следните лекарства
Той увеличи средния CMAX и AUC на симвастатин (CYP3A4 субстрат) съответно с 2-кратен и 3,5 пъти. Трябва да се отбележи, че Gleevec увеличава плазмената концентрация на други лекарства, метаболизирани от CYP3A4, като бензодиазепини, дихидропиридин, антагонисти на калциеви канали и други HMG CoA редуктазни инхибитори. Следователно, трябва да се внимава при приемането на тези лекарства и CYP3A4 субстратите с тесни прозорци за лечение (като циклоспорин и пемброзил) едновременно.
При концентрации, подобни на тези, които инхибират активността на CYP3A4, той също може да инхибира активността на CYP2D6 in vitro. Следователно, когато се приема едновременно с мезилат Gleevec, това може да увеличи експозицията на системата на субстратите на CYP2D6. Въпреки че не са проведени конкретни проучвания, се препоръчва предпазливост.
Той също може да инхибира активността на CYP2C9 и CYP2C19 in vitro и след приемането на варфарин може да се наблюдава продължително протромбиново време. Следователно, когато започнете или променяте дозата на лечението с мезилат на Gleevec, трябва да се проведе краткосрочно наблюдение на протромбиновото време, ако се използва и двоен кумарин.
Инхибиторният ефект на Igleevec 400 mg два пъти на ден върху метаболизма на Metoprolol, индуциран от CYP2D6, е слаб, с увеличение на CMAX и AUC от приблизително 23% за метопролол. Комбинацията от индуктори на Gleevec и CYP2D6 като Metoprolol изглежда няма рискови фактори за лекарствени взаимодействия и не изисква корекция на дозата.
Imatinib представлява основен етап в областта на целевата терапия с рак. Неговото откриване и развитие са проправили пътя за развитието на други инхибитори на тирозин киназа и са трансформирали лечението на CML и GIST. Със своята забележителна ефикасност, сравнително благоприятен профил на безопасност и устно приложение, иматиниб значително подобри прогнозата и качеството на живот на пациентите с рак. Остава обаче предизвикателството на лекарствената резистентност и текущите изследвания са необходими за преодоляване на това препятствие и допълнително подобряване на резултатите от лечението на пациентите. Тъй като нашето разбиране за биологията на рака продължава да напредва, вероятно ще се появят нови терапевтични стратегии, надграждайки успеха на иматиниб и отваряне на нови пътища за лечение на рак.
Популярни тагове: Imatinib CAS 152459-95-5, Доставчици, производители, фабрика, на едро, купуване, цена, обем, за продажба