Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. е един от най-опитните производители и доставчици на енкломифен на прах в Китай. Добре дошли в търговията на едро с висококачествен енкломифен на прах за продажба тук от нашата фабрика. Предлагат се добро обслужване и разумна цена.
Енкломифен на прах, CAS номер: 15690-57-0, молекулна формула: C26H28ClNO, бял до почти бял кристален прах, без мирис и вкус. Лесен за разтваряне в хлороформ, слабо разтворим в етанол, почти неразтворим във вода, стабилен при стайна температура и налягане, трябва да се съхранява далеч от светлина, запечатан и далеч от силни окислители, силни киселини и силни основи. Може да се свърже с естрогенните рецептори, да предотврати свързването на ендогенния естрадиол с неговите рецептори, индиректно да инхибира синтеза и освобождаването на GnRH в хипоталамуса, като по този начин намалява секрецията на FSH и LH в хипофизната жлеза, намалява производството на андрогени в яйчниците и понижава нивата на естроген. Това е транс-изомерът на селективния модулатор на естрогенния рецептор кломифен, който е антиестрогенен (AE). Използва се главно за лечение на женско безплодие, причинено от ановулация, лутеална недостатъчност, мъжко безплодие, причинено от олигоспермия и др. Може да се използва и за лечение на безплодие, причинено от ниски нива на естроген при жени след менопауза. Въпреки това, трябва да се отбележи, че този продукт е само за научни изследвания!
|
|
|
Енкломифен на прах, като нестероиден модулатор на естрогенния рецептор, принадлежи към класа тристиренови съединения. Неговата прахообразна форма се използва широко във фармацевтичните изследвания и клиничното лечение поради лекотата на съхранение, транспортиране и обработка на формулата.
1. Лечение на ановулаторно безплодие
Енкломифенът конкурентно се свързва с естрогенните рецептори на хипоталамуса, като блокира отрицателната обратна връзка на ендогенния естроген и насърчава секрецията на фоликулостимулиращ хормон (FSH) и лутеинизиращ хормон (LH) в предния дял на хипофизната жлеза, като по този начин стимулира развитието на яйчниковите фоликули и овулацията. Клиничните проучвания показват, че около 70% -80% от жените ще възобновят овулацията след употреба на енрофлоксацин, като 30% -40% постигат успешна бременност. Типичната му употреба е перорално приложение, като се започне от 5-ия ден на менструалния цикъл, 50 mg на ден в продължение на 5 последователни дни; Ако не е настъпила овулация, дозата може постепенно да се увеличи до 100 mg или 150 mg на ден, но максималната доза за един курс на лечение не трябва да надвишава 150 mg.
При асистирани репродуктивни технологии, като ин витро оплождане на ембриотрансфер (IVF-ET), енрофлоксацин може да индуцира синхронно развитие на множество фоликули, да подобри качеството и количеството на яйцеклетките и по този начин да увеличи шансовете за бременност. Механизмът му на действие е подобен на индукцията на овулация в естествения цикъл, но е необходимо стриктно проследяване на развитието на фоликулите, за да се избегне появата на синдром на овариална хиперстимулация (OHSS).
3. Лечение на лутеална недостатъчност
Недостатъчната лутеална функция може да доведе до менструални нарушения, повтарящи се аборти и други проблеми.Енкломифен на прахможе индиректно да подобри лутеалната функция, да подобри възприемчивостта на ендометриума и да осигури благоприятна среда за имплантиране на ембриони чрез насърчаване на фоликулното развитие и овулацията. Обикновено използваната клинична доза е 25-75 mg на ден, приложена перорално и коригирана според индивидуалните реакции.
4. Регулиране на менструалния цикъл
При жени с нередовен менструален цикъл енрофлоксацин може да регулира секрецията на естроген и прогестерон, като повлиява функцията на оста на яйчниците хипоталамус-хипофиза, като по този начин възстановява нормалния менструален цикъл. Употребата му е да се приема през устата в определено време всеки ден, непрекъснато в продължение на няколко дни до няколко седмици, като конкретният курс на лечение трябва да бъде формулиран според състоянието на пациента.
1. Лечение на мъжки хипогонадизъм
Енкломифенът може да стимулира секрецията на гонадотропини в предния дял на хипофизната жлеза, като по този начин насърчава секрецията на тестостерон от интерстициалните клетки на тестисите и повишава серумните нива на тестостерон при мъжете. Клиничните проучвания показват, че енрофлоксацин може значително да подобри нивата на тестостерон, концентрацията на спермата и подвижността при мъже с хипогонадизъм. Неговата ефикасност е сравнима с екзогенната тестостеронова допълнителна терапия, но избягва потенциалното инхибиране на производството на сперматозоиди, причинено от тестостероновата заместителна терапия.
2. Лечение на мъжка олигоспермия
При пациенти с олигоспермия енрофлоксацин може да насърчи производството на сперма, да подобри количеството и качеството на спермата. Механизмът му на действие е тясно свързан с повишаването на нивата на тестостерон, тъй като тестостеронът е ключов хормон за производството на сперма. Обичайно използваната дозировка в клиничната практика е 25-50 mg на ден, приложена перорално, а курсът на лечение обикновено е 3-6 месеца.
3. Откриване на дисфункция на хипоталамо-хипофизно-гонадната ос при мъже
Енкломифенът може да се използва като диагностичен инструмент за оценка на функционалното състояние на мъжката хипоталамус-хипофизна гонадална ос чрез наблюдение на промените в серумните нива на тестостерон и гонадотропин след медикаменти. Ако нивата на тестостерон се повишат значително след медикаменти, това показва нормална функция на хипоталамуса или хипофизата; Ако реакцията е бавна, може да има ненормална функция на оста.
Енкломифен на прах(CAS номер 15690-57-0) е селективен модулатор на естрогенния рецептор, широко използван при лечението на женско ановулаторно безплодие и мъжка олигоспермия. Химическата му същност е производно на транс тристирен с молекулна формула C26H28ClNO, молекулно тегло 405,96 и точка на топене 149,0-150,5 градуса С. Основното предизвикателство при синтезирането на енрофлоксацин е да се контролира съотношението и чистотата на цис транс изомера, тъй като транс конфигурацията (енрофлоксацин) има фармакологична активност, докато цис конфигурацията (Zhuclomiphene) има по-ниска активност. Следното систематично разработва своя метод на синтез от три аспекта: класически път на синтез, ключови етапи на реакция и оптимизация на процеса.
Класически път на синтез: дву{0}}етапен метод, водещ индустриално производство
Промишленият синтез на енрофлоксацин обикновено приема дву-етапен метод на „приготвяне на цис транс изомерна смес+хирално разделяне“. Този път използва N, N-диетил-2- [4-(1,2-дифенилвинил) фенокси] етиламин хидрохлорид като изходен материал, генерира цис транс изомерна смес чрез реакция на хлориране и след това я разделя с хирални реагенти за получаване на транс продукти с висока чистота.
Реакционен механизъм: Изходният материал претърпява - карбохлориране под действието на N-хлоросукцинимид (NCS), което води до смес от хлорирани продукти, съдържащи цис (Z) и транс (E) конфигурации. Реакцията трябва да се кипи при тъмни условия, за да се предотврати фотоиндуцирана изомеризация.
Типичен процес: Разтворете 59,8 g изходен материал (чистота 92%) в 730 mL дихлорометан, добавете 20,35 g NCS и загрейте до кипене под обратен хладник за 6 часа. HPLC наблюдението показа, че цис пиковата площ представлява 24,50%, а транс пиковата площ представлява 61,26% от реакционния разтвор. Пост{9}}обработката включва алкално промиване (2% разтвор на натриев хидроксид), промиване с вода, промиване с наситена солена вода и изсушаване с безводен натриев сулфат. След концентриране се получават 50.0g суров продукт (чистота 85.76%, добив 78.2%).
Оптимизиране на реакционните условия:
Избор на разтворител:
Дихлорометанът е благоприятен за високо{0}}температурна реакция на обратен хладник и последващо концентриране поради ниската си точка на кипене (39,6 градуса C) и инертност.
Дозировка на реагента за хлориране:
Моларното съотношение на NCS към суровините трябва да бъде прецизно контролирано (около 1,2:1), тъй като прекомерните количества могат да доведат до образуването на странични -продукти (като дихлорни съединения).
Контрол на температурата:
Температурата на обратен хладник (около 40 градуса C) може да балансира скоростта на реакцията и риска от изомеризация, докато ниската температура (<25 ° C) will significantly reduce yield.
Принцип на разделяне: Използвайки 1,1 '- BINOL фосфат за образуване на стабилен комплекс с транс конфигурация, хиралното разделяне се постига чрез кристално разделяне.
Типичен процес:
Стъпка 1 на разделяне: Разтворете 5.0g цис транс смес (68.3% цис, 29.8% транс) в n-пропилов етер/метанол (30mL/40mL), загрейте до обратен хладник и добавете 4.5g BINOL фосфат на партиди. Охлажда се естествено до 25-30 градуса С и се разбърква 8 часа. Охлажда се в ледена баня до 0 градуса С за кристализация и се филтрува, за да се получат 2.1 g суров композит (чистота 96.1%, добив на разделяне 72.8%).
Стъпка 2 рафиниране: Разтворете суровия състав във вода/етанол (13mL/16mL), кипете под обратен хладник и разбийте в продължение на 5 часа, охладете естествено, след това утаете в ледена баня, филтрирайте и изсушете, за да получите 1,7g рафиниран енрофлоксацин (чистота 99,5%).
Оптимизиране на ефективността на сплит:
Разтворителна система:
Смесен разтворител от n-пропилов етер и метанол може да регулира разтворимостта на комплекса, а голямото съотношение на метанол може да доведе до съвместно утаяване на цис конфигурацията.
Температура на кристализация:
Ниската температура от 0 градуса C може да подобри чистотата на кристализацията на композита, докато кристализацията при стайна температура ще въведе 10% -15% цис примеси.
Възстановяване на хирален реагент:
BINOL фосфатът може да се регенерира чрез подкисляване, със степен на възстановяване над 85%, намалявайки производствените разходи.
Алтернативен синтетичен път: много{0}}етапно конструиране на транс конфигурация
В допълнение към дву-етапния метод, изследователите са разработили маршрут за директно конструиране на транс конфигурации чрез много-етапни реакции, за да намалят броя на стъпките на разделяне. Типичните методи включват:
4-йодофенолен път
Стъпки на реакция:
Йодиране: 4-йодофенолът реагира със сулфонил хлорид, за да се получи 4-йодбензен хлорид.
Етерификация: Етерификацията по Уилямсън протича с N, N-диетилетаноламин при алкални условия (K ₂ CO3/DMF), за да се получи междинно съединение А.
Свързване: Междинно съединение А претърпява кръстосано свързване с бензофенон при никелова катализа за изграждане на стиролова рамка.
Контрол на изомеризацията: Чрез регулиране на съотношението на катализатора (като Pd (PPh3) ₄) към лиганда се генерира селективна транс конфигурация.
Предимства: Може да се избегне образуването на цис транс изомерни смеси, но стъпките са дълги (изискват 4-5 стъпки) и общият добив е нисък (около 40%).
Път на 2-диетиламинохлороетан хидрохлорид
Стъпки на реакция:
Приготвяне на реактив на Гринярд: 2-диетиламинохлороетан хидрохлоридът реагира с магнезиеви стърготини, за да образува реактив на Гринярд.
Присъединяване на карбонил: Реагира с 4-флуоробензофенон в безводен THF за образуване на междинен третичен алкохол.
Елиминиране при дехидратация: Дехидратация при киселинни условия (H ₂ SO ₄/толуен) за образуване на двойни връзки.
Оформяне на хлориране: Селективно хлориране на транс сайтове с помощта на NCS за генериране на енрофлоксацин.
Предизвикателство: Етапът на дехидратация може лесно да доведе до цис транс изомеризация, изискваща стриктен контрол на реакционната температура (<50 ° C) and time (<3 hours).
Оптимизиране на процесите и контрол на качеството
Уточняване на реакционните условия
Реакция на хлориране: Използваното количество NCS трябва да бъде точно до моларно съотношение 1,05:1. Прекомерната употреба може да доведе до образуването на странични -продукти на дихлор (като 1,1-дихлор), което може да повлияе на чистотата.
Разделителна кристализация: Използваното количество BINOL фосфат трябва да бъде 1,2 пъти над теоретичното количество. Недостатъчното количество ще доведе до непълно разделяне, докато прекомерното количество ще увеличи трудността на последващата-обработка.
Възстановяване на разтворител: разтворители като дихлорометан и n-пропилов етер могат да бъдат възстановени чрез дестилация със степен на възстановяване над 90%, намалявайки екологичните разходи.
Система за контрол на качеството
Тестване за чистота: HPLC (колона С18, метанол/вода=70:30 като подвижна фаза) се използва за проследяване на съотношението на цис транс изомерите и чистотата на енрофлоксацин трябва да бъде по-голяма или равна на 99,0%.
Структурно потвърждение: Структурата беше потвърдена чрез ¹Н NMR (с δ 7.2-7.8ppm като ароматни протони и δ 3.5-4.0ppm като етокси протони) и ESI-MS (m/z 406.2 [M+H] ⁺).
Контрол на примесите: Съсредоточете се върху мониторинга на дихлориди (По-малко или равно на 0,5%), цис конфигурации (По-малко или равно на 1,0%) и остатъци от разтворители (дихлорометан По-малко или равно на 500ppm).
Калъф за промишлено производство
Theенкломифен на прахпроизводствената линия, разработена съвместно от Shanghai Dude Pharmaceutical Technology Co., Ltd. и Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group, приема дву-етапен процес с годишен производствен капацитет от 500 кг. Неговите ключови точки за оптимизация включват:
Реакция на непрекъснато хлориране:
Бързото смесване на NCS и суровините се постига чрез тръбен реактор, намалявайки времето за реакция до 4 часа и увеличавайки добива до 82%.
Подобряване на процеса на кристализация:
Приета е градиентна охлаждаща кристализация (от 30 градуса С до 0 градуса С, със скорост 0,5 градуса С/мин), което води до чистота на композита от 98,5% и добив на разделяне от 75%.
Пречистване на отпадъчни води:
Алкално промитата отпадъчна вода се подкиселява и утаява (pH=2), за да се възстанови натриев хлорид, а супернатантата се третира чрез адсорбция с активен въглен със степен на отстраняване на COD от 90%.
Бъдещи насоки на изследване
Ензимна резолюция:
Изследвайте селективната хидролиза на цис транс изомери от липази или естерази, за да постигнете зелена резолюция.
Химия на потока:
Непрекъснат синтез на цис транс смеси чрез микрореактори, намаляване на времето за реакция и подобряване на безопасността.
Помощ по изчислителна химия:
използване на DFT изчисления за прогнозиране на реакционните пътища и оптимизиране на избора на хлориращи реагенти и катализатори.
Синтезът на енрофлоксацин изисква баланс между добив, чистота и цена и дву-етапният метод все още е основният процес. В бъдеще, чрез технологични иновации като ензимна катализа и химия на потока, се очаква да се постигне по-ефективно и екологично чисто производство.
Популярни тагове: енкломифен на прах, доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба