Баклофен на прах CAS 1134-47-0

105g (0.75mol) пара-хлоробензалдехид, 400ml дейонизирана вода, 137g (1.05mol) етилацетоацетат, разбърква се при 15~20 градуса, бавно се капват 13.2g (0.1 mol) диамониев хидроген фосфат в 132ml воден разтвор и след това накапване, разбърква се в продължение на 5 часа със запазване на топлината, филтрува се, промива се твърдото вещество с подходящо количество вода, суши се в продължение на 4 часа при 45~55 градуса, за да се получи бяло твърдо междинно съединение II, което се използва директно в следващия етап.

420 ml (30N) воден разтвор на междинно съединение II и калиев хидроксид се разбърква за реакция на хидролиза при 85~90 градуса в продължение на 2 часа и се идентифицира крайната точка на реакцията за идентификация на тънък-слой (проявяващ агент: етилацетат-петролев етер=2:3). След завършване на реакцията се охлажда до стайна температура. 400ml дихлорометан и 500 ml дейонизирана вода се добавят, разбъркват се в продължение на 20 минути и след това се поставят за наслояване. Органичният слой се изхвърля за рециклиране. pH на водния слой се регулира до 1~2 с 6М солна киселина и след това се поставя за филтруване. Твърдото вещество се промива с подходящо количество вода, 157 g бяло твърдо междинно съединение III се получава чрез сушене под вакуум при 55-60 градуса за 5 часа, с добив от 86.4%, т.т.: 166,5~167,3 градуса,

1H-NMR (500MHz, CDCI3/TMS, ppm): 5 12.09 (s, 1H), 7.27-7.48 (m, 4H), 3.31-3.54 (m, 1H), 2.47-2.74 (m, 4H).

150 g (0.618 mol) от междинно съединение III и 44.6 g (0.742 mol) карбамид се разбъркват при 130~140 градуса в продължение на 11 часа и крайната точка на реакцията се идентифицира чрез TLC (проявяващ агент: етил ацетат - метанол=5:3). След реакцията, реакцията беше завършена, охладена до стайна температура, втвърдена, твърдото вещество беше промито с подходящо количество вода, толуен прекристализиран и изсушен при 55~60 градуса за 5 часа под вакуум, бяха получени 130g бяло твърдо междинно съединение III, с добив от 94.2%, т.т.: 160.1~161.2 градуса, 1H{19}}NMR (500MHz, CDC13/TMS, ppm): 5 6.41 (s, 1H), 7.23-7.45 (m, 4H), 3.24-3.45 (m, 1H), 2.30-2.49 (m, 4H).

120g (0.537mol) междинно съединение IV и 600ml (15N) воден разтвор на натриев хидроксид се разбъркват за реакция на хидролиза при 65~70 градуса за 1.5h и се идентифицира крайната точка на реакцията за идентификация на тънък-слой (проявяващ агент: етилацетат-метанол=3:1). След като реакцията приключи, реакцията се охлажда до стайна температура, добавят се 500 ml толуен и 700 ml дейонизирана вода, разбърква се в продължение на 20 минути и след това се поставя за наслояване. Органичният слой се изхвърля за рециклиране и рН на водния слой се регулира до 2~3 с концентрирана солна киселина, след това се поставя за филтруване и твърдото вещество се промива с подходящо количество вода, Суши се за 5 часа под вакуум 55~60 градуса, за да се получат 116g бяло твърдо междинно съединение V, добив 89,5%, т.т.: 170,0~170,9 градуса 1H-NMR (500MHz, CDC13/TMS, ppm): 5 6.03 (s, 2H), 7.46-7.66 (m, 4H), 3.31-3.52 (m, 1H), 2.51-2.65 (m, 4H).

Междинното съединение V 110g (0.455mol), 3.6g (0.03mol) натриев сулфамат и 60ml (9%~12%) прясно приготвен разтвор на натриев хипобромат се разбъркват в продължение на 1.5h при - 5~0 градуса, бавно се загряват до 20~30 градуса C и се разбъркват за 20min, след което се загряват отново до 50~55 градуса C, поддържа се при тази температура и се разбърква в продължение на 20 минути, и крайната точка на реакцията за идентифициране на тънък-слой (проявяващ агент: n-бутанол - ледена оцетна киселина - вода (4:1:1), след завършване на реакцията, охлажда се до стайна температура и рН се регулира до 6~7 с концентрирана солна киселина, след престояване в продължение на 5 часа, центрофугиране, прекристализация на суровия продукт с изопропанол-вода (1:4), сушене в продължение на 6 часа под вакуум при 55-60 градуса, бяха получени 77,2 g бял твърд баклофен, съответстващ на клиничната употреба,Баклофен на прахс добив от 79,4%, т.т.: 206,1~207,4 градуса, HPLC съдържание от 99,6%, 1H-NMR (500MHz, CDCI3/TMS, ppm): 5: 8,56 (s, 1H, CO2H), 7,37-7,24 (m, 4H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,26 (dd, J=15.8, 7,5 Hz, 1H), 3,1/5 (dd, J=15.8, 12Hz, 1H), 2,66 (dd, J=12.8, 8,3 Hz, 1H), 2,55 (dd, J=12.8, 9Hz, 1H), MS: m/z (M+) 214.