5-азацитидин, известен още като азацитидин, е изкуствено синтезиран цитидин аналог с химическа структура, подобна на естествения цитидин, но с по -силна биологична активност. Химическата формула е C8H12N4O5, CAS 320-67-2, с молекулно тегло 244,21. Обикновено бял или почти бял кристален прах, без мирис и безвкусен. Разтворимостта му е по -ниска във вода, но по -висока при органични разтворители като етанол и метанол. Нестабилни при условия на висока температура и влажност, предразположени към разлагане или влошаване. Той има множество биологични дейности и широки перспективи за приложение. Може да се използва като антираково лекарство, епигенетичен инструмент за изследване, имунен модулатор, антивирусно лекарство, невропротективен агент и лекарство против стареене. В бъдеще, с непрекъснатия напредък и развитие на науката и технологиите, повече нови приложения на 4-амино-1- (-d-рибофураннозил) -1,3,5-триазин-2 (1h)-един ще бъде открит и приложен в практическото производство, което ще даде принос за подобряването на човешкото здраве и качеството на живот.
|
|
|
|
Химическа формула |
C8H12N4O5 |
|
Точна маса |
244 |
|
Молекулно тегло |
244 |
|
m/z |
244 (100.0%), 245 (8.7%), 245 (1.1%), 246 (1.0%) |
|
Елементарен анализ |
C, 39.35; H, 4.95; N, 22.94; O, 32.76 |
5-азацитидин, известен също като 4-амино-1- (-d-рибофураннозил) -1,3,5-триазин-2 (1h) -one, е съединение с широк спектър от биологични дейности и различни приложения.
1. Като лекарство против рак
Това е ефективно лекарство против рак, използвано главно за лечение на хематологични злокачествени заболявания като миелодиспластичен синдром (MDS). Той може да инхибира активността на ДНК метилтрансферазата, да намали общото ниво на метилиране на генома, да активира гените на тумор супресор и да инхибира пролиферацията и разпространението на туморните клетки. В допълнение, той може също да индуцира апоптоза на туморните клетки, да засили имунната функция на организма и да подобри ефективността на лечението.
2. Като епигенетичен инструмент за изследване
Това е важен епигенетичен изследователски инструмент, който може да се използва за изследване на биологични процеси като регулиране на генната експресия, клетъчна диференциация и ембрионално развитие. Той може конкретно да инхибира активността на ДНК метилтрансфераза, като по този начин влияе върху състоянието на метилиране на генома и разкрива механизма на метилиране в биологичните процеси.
3. като имунен модулатор
Той също има имунен регулаторен ефект, който може да засили имунната функция на организма и да подобри устойчивостта на болестта на организма. Той може да активира имунните клетки като Т -лимфоцити и NK клетки, да насърчава пролиферацията и диференциацията на имунните клетки и да засили ефекта на убиване на имунните клетки. В допълнение, той може да инхибира и производството на имуносупресивни фактори като IL-10 и TGF-чакане, за да се облекчи имуносупресивното състояние и да подобри имунната функция на тялото.
4. Като антивирусно лекарство
Освен това има антивирусни ефекти и може да инхибира репликацията и разпространението на вируси. Той може да попречи на синтеза и процеса на репликация на вирусна ДНК, като по този начин предотвратява пролиферацията и разпространението на вируса. В допълнение, той може да активира и антивирусния имунен отговор на организма и да подобри антивирусната способност на организма.
5. Като невропротективен агент
Освен това има невропротективни ефекти, които могат да намалят увреждането и смъртта на нервните клетки. Той може да инхибира процеса на невронална апоптоза и некроза, да предпази невроните от ефектите на фактори на нараняване като исхемия, хипоксия и възпаление. В допълнение, той може да насърчи процеса на регенерация и ремонт на нервните клетки, да ускори възстановяването на невронната функция.
6. като лекарство против стареене
Освен това има ефекти срещу стареене и може да забави процеса на стареене на тялото. Той може да намали общото ниво на метилиране на генома, да активира експресията на гени за дълголетие и гени против стареене и да подобри антиоксидантния капацитет на организма и метаболитното ниво. В допълнение, той може да насърчи процесите на клетъчна автофагия и апоптоза, да елиминира застаряващите клетки и отпадъчните материали в тялото и да поддържа стабилност и баланс в телесната среда.
7. като изследователски инструмент в областта на регенеративната медицина
Той също има потенциална стойност на приложението в областта на регенеративната медицина. Той може да активира потенциала на пролиферацията и диференциацията на стволовите клетки, да насърчава процесите на регенерация и възстановяване на тъканите. Например, при лечението на сърдечно -съдови заболявания, той може да индуцира пролиферацията и диференциацията на миокардните стволови клетки в миокардни клетки или съдови ендотелни клетки за възстановяване на тъканната структура на увреденото място; По отношение на възстановяването на увреждането на нервите, активирането на невронните стволови клетки също може да насърчи процеса на регенерация и възстановяване на нервната тъкан.
По-долу са подробните стъпки и съответните химични уравнения на метод за приготвяне на 4-амино-1- (-d-рибофураннозил) -1,3,5-триазин-2 (1H) -ont или неговите соли, разтворителни комплекси, хидрати или полиморфни форми:
Стъпка 1: Синтезирайте5-азацитидин
Първо, метилсилилираният 5-азацитозин се комбинира със защитените-D-фуран рибоза реагира в присъствието на метални киселини Lewis като алуминиев хлорид, железен хлорид, цинков хлорид и др. Този етап обикновено се провежда в органични разтвори като метанол, етанол, ацетонитрил и др. Люис киселина.
Химическото уравнение е следното:
(Гл3)3Грех4 + Rx + r'- x '→ (ch3)3Si-n4 (R, R') + 2X'
Сред тях (CH3) 3SIN4 е метилсилилиран 5-азацитозин, а Rx и R '- X' представляват защитени съответно- двете защитни групи от D-furan ribose, x 'представляват халогенни йони (като хлоридни йони, броминови йони и т.н.). (CH3) 3SI-N4 (R, R ') представлява защитените 54-амино-1- (-d-рибофуранозил) -1,3,5-триазин-2 (1H) -one.
Стъпка 2: Незастраховане
На следващо място, реакциите на депротекция се провеждат с помощта на подходящи киселини или основи (като солна киселина, сярна киселина, натриев хидроксид и др.) За превръщане на защитен 4-амино-1- (-d-рибофураннозил) -1,3,5-триазин-2 (1H)-в 5-азацитидин. Тази стъпка обикновено се провежда в органични разтворители (като етанол, метанол и др.) Или вода. Специфичните реакционни условия могат да варират леко в зависимост от вида на избраната киселина или основа.
Химическото уравнение е следното:
(Гл3)3Si-n4(R, r ') + h2o/oh-→ n4 (r, r ') + (ch3)3Sioh/oh- (гл3)3Si
Сред тях N4 (R, R ') представлява 5 -азацитидин и (CH3) 3Sioh/OH - (CH3) 3SI представлява генерираните странични продукти.
Стъпка 3: Пречистване
И накрая, чрез подходящи методи за пречистване, като хроматография, прекристализация и др., 4-амино-1- (-d-рибофураннозил) -1,3,5-триазин-2 (1H)-един се пречиства за получаване на 5-азацитидин или неговите соли, разтворителни комплекси, хидрати или полиморфни форми, които по същество са без метали, базирани на метали. Специфичният метод за пречистване може да варира леко в зависимост от избрания разтворител и работни условия.
Химическото уравнение е следното:
N4 (R, R') + H2O/разтворител → n4 · H2O/разтворител
Сред тях N4 · H2O/разтворителят представлява чист 5-азацитидин хидрат или разтворител комплекс.
Горните са подробните стъпки и съответните химични уравнения на метод за приготвяне на 5-азацитидин или неговите соли, солвати, хидрати или поликристални форми. Трябва да се отбележи, че специфичните работни условия и разтворители могат да варират в зависимост от действителните експериментални условия. Препоръчва се да провеждате подробни литературни изследвания и да се оптимизират експерименталните условия преди експеримента.
Физически и химични свойства
Външен вид и форма
5-азацитидин е бял до бял кристален прах с определена кристална структура. Чистотата му обикновено трябва да достигне над 98%, за да отговори на изискванията на научните изследвания и клиничните приложения. Някои доставчици предоставят на продуктите чистота дори по -висока от 99,79%. Това съединение е стабилно в сухо състояние, но трябва да избегне многократно замръзване и размразяване, за да се предотврати разграждането.
Разтворимост и pH
Разтворимост:5-азацитидинът е лесно разтворим в диметил сулфоксид (DMSO), с разтворимост до 25 mg/ml; Той е леко разтворим във вода (около 10 mg/ml) и има ниска разтворимост в органични разтворители като етанол. Тази характеристика ограничава приложението му в определени системи за разтворители, но може да бъде подобрена чрез оптимизация на формулировката (като използване на DMSO/Смесен разтворител).
PH:Прогнозираната константа на дисоциация на киселина (PKA) на неговия воден разтвор е 13,46, което показва, че съществува в анионна форма при физиологични pH условия (pH 7.4), което може да повлияе на взаимодействието му с биологичните макромолекули.
Термодинамични свойства
Точка на топене и температура на разлагане: Диапазонът на точката на топене е 226-232 градус, а температурата на разлагане е близо до точката на топене, което предполага, че е предразположена към разграждане при високи температури. Следователно съхранението и транспортирането трябва да бъдат строго контролирани при температури под -20 градуса.
Точка на кипене и налягане на парата: Прогнозната точка на кипене е 387,12 градуса, а налягането на парата е изключително ниско (25 градуса е приблизително 1,57 × 10⁻³⁴ mmHg), което показва, че неговата променливост може да бъде незначителна, което го прави подходящ за дългосрочно съхранение.
Биохимични свойства
Механизъм на действие
Инхибиране на метилиране на ДНК:5-азацитидин, като аналог на цитидин нуклеозид, може да се включи в ДНК веригата и да образува ковалентен комплекс с ДНК метилтрансфераза (DNMT), което води до необратимо инактивиране на ензима. Този процес обръща анормалното метилиране на туморните супресорни гени и възстановява тяхната експресия, като по този начин инхибира пролиферацията на туморните клетки.
Инхибиране на синтеза на РНК:Това съединение може да включва и РНК, пречи на функцията на рибозомата и инхибира синтеза на протеини. Този двоен механизъм го прави високоефективен при убийството на бързо разделяне на туморните клетки.
Специфичност на клетъчния цикъл
5-азацитидин главно действа на фазата на S (фаза на синтез на ДНК) на клетъчния цикъл, предизвиквайки апоптоза чрез блокиране на процесите на репликация на ДНК и транскрипция. Полумаксималната инхибиторна концентрация (IC50) варира в зависимост от типа на клетката, например, IC50 за L1210 левкемични клетки е 0,019 ug/mL, докато за някои твърди туморни клетъчни линии (като например рак на панкреаса на панкреаса), IC50 може да достигне до няколко микромола, което предполага, че нейната ефикасност може да бъде засегната от клетъчния тип и микроеноворова.
Автофагична индукция
Проучванията показват, че 5-азацитидинът може да активира пътя на автофагията, чрез разграждане на вътреклетъчни неправилно сгънати протеини и увредени органели, засилвайки антитуморен ефект. Това свойство има потенциална стойност на приложението при комбинирана терапия, например, когато се използва в комбинация с инхибитори на автофагията, може да засили ефекта на убиване върху туморните клетки.
Фармакокинетични свойства
Абсорбция и разпределение
Оралната бионаличност на 5-азацитидин е изключително ниска. Обикновено се прилага чрез подкожна инжекция или интравенозна инжекция. След прилагането той бързо се разпределя към всички тъкани в цялото тяло, с по-високи концентрации в черния дроб, бъбреците и костния мозък, което е в съответствие с неговия модел на разпределение при антитуморни цели.
Метаболизъм и екскреция
Това съединение се метаболизира главно в тялото чрез дезаминиране до неактивни продукти, с полуживот от приблизително 3-4 часа. Метаболитите се отделят главно чрез урина, а малко количество се отделя чрез изпражнения. Пациентите с бъбречна недостатъчност трябва да коригират дозата, за да се избегне натрупването на токсичност.
Остра токсичност за безопасност и токсичност
Остра токсичност
Проучванията върху животни показват, че средната смъртоносна доза (LD50) на 5-азацитидин е 572,3 mg/kg (перорално приложение при мишки), което показва, че има известна степен на токсичност. В клиничните приложения дозата трябва да бъде строго наблюдавана, за да се избегне прекомерна употреба.
Хронична токсичност
Дългосрочната употреба може да доведе до нежелани реакции като потискане на костния мозък и чернодробна и бъбречна дисфункция. Освен това, той е класифициран като канцероген от група 2А (вероятно канцерогенен на хората) и трябва да се използва при внимателно наблюдение.
Специални рискове
5-азацитидине тератогенна и противопоказана при бременни жени. Когато се боравим, защитното облекло, ръкавиците и очилата трябва да се носят, за да се избегне вдишване на контакт с прах или кожа.
Популярни тагове: 5-азацитидин CAS 320-67-2, Доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, обем, за продажба