4-хидрокситамоксифен CAS 68047-06-3

1. Антитуморни изследвания: „златен стандарт“ за лечение на рак на гърдата
Най-основната и добре{0}}известна употреба е изключителната му ефективност при изследване и лечение на рак на гърдата.
1.1. Селективни антагонисти на естрогенните рецептори
Той е мощен селективен модулатор на естрогенния рецептор (SERM). Той може да се свърже с естрогенните рецептори (ER) и свързаните с естроген рецептори (ERR), проявявайки както естрогенни, така и антиестрогенни ефекти. Инхибиторната IC50 стойност на свързването на [³H] естрадиол с естрогенните рецептори е само 3,3 nM и може значително да инхибира свързването на [³H] естрадиол с човешки 8S естрогенни рецептори при концентрации от 10 nM и 100 nM.

В тъканта на гърдата той действа като естрогенен антагонист, блокирайки стимулиращия ефект на естрогена върху тъканта на гърдата, като по този начин забавя или спира растежа на съществуващите ракови клетки и предотвратява образуването на нови тумори.

1.2. In vitro анти{1}}туморна активност
Многобройни in vitro проучвания потвърждават инхибирането както на нормалния, така и на раковия растеж на клетките на гърдата. Изследванията показват, че той проявява по-висока ефективност от своя прекурсор тамоксифен - in vitro, неговият афинитет на свързване към естрогенните рецептори е подобен на естрадиола и неговата ефективност далеч надвишава тази на тамоксифен.

1.3. In vivo анти{1}}туморен ефект
Доказано е, че субстанцията, освободена през кожата, има значителни анти{0}}туморни ефекти върху човешки тумори на гърдата, растящи подкожно при мишки. В ограничени експерименти с хора трансдермалното доставяне на лекарства може да бъде концентрирано в локални тумори на гърдата само с минимално системно разпределение. Тази характеристика го прави идеален кандидат-лекарство за локално лечение на рак на гърдата.

1.4. Потенциал за заместване на тамоксифен
Тъй като тамоксифенът има очевидни странични ефекти като рак на ендометриума, дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия, промени в нивата на чернодробните ензими и очна токсичност (включително катаракта), както и нежелани реакции като горещи вълни, вагинални секрети, депресия, аменорея и гадене, много изследователи на рака препоръчват използването на 4-хидрокситамоксифен като алтернативно лекарство за лечение на рак на гърдата. Показвайки тъканна специфичност за тъкани, които са лесно възприемчиви към естроген, като естрогенен антагонист в гръдната тъкан, се очаква да преодолее много от недостатъците на тамоксифен.

2. Революция в редактирането на гени: „прецизният превключвател“ на CRISPR/Cas9
Това е най-вълнуващата новопоявила се употреба на 4-хидрокситамоксифен през последните години и може да се разглежда като „променител на играта“ в областта на молекулярната биология.
2.1. Активирайте условния протеин Cas9
Може да активира неактивни пептидни връзки, съдържащи Cas9, като по този начин намалява редактирането на гени, медиирано от CRISPR. Механизмът е, че 4-OHT се свързва с протеина Cas9, слят с домена за свързване на лиганда на естрогенния рецептор (ERT2), предизвиквайки конформационна промяна в Cas9 и трансформирайки го от неактивно състояние в активно състояние.

2.2. Значително подобряване на специфичността за редактиране на гени
В човешките клетки специфичността на целевите геномни сайтове, модифицирани от условно активен Cas9, е 25 пъти по-висока от тази на див-тип Cas9. Това откритие е публикувано в Nature Chemical Biology (IF: 12.154) и за първи път е докладвано от Davis KM et al. през 2015 г. Това означава, че добавянето на 4-хидрокситрифениламин може да позволи на системата CRISPR/Cas9 да работи само когато е необходимо, значително намалявайки нежеланите ефекти и осигурявайки нова гаранция за безопасността на генната терапия.

2.3. Пространствено-времево контролирано генно редактиране
Благодарение на способността на 4-хидрокситрифениламин да контролира активността на Cas9 чрез добавяне или елуиране, изследователите могат да постигнат прецизна пространствено-времева регулация на генното редактиране - добавяне на 4-OHT в определени времеви точки за започване на редактиране и спиране на редактирането след елуиране. Тази характеристика на "обратим превключвател" го прави незаменима молекула-инструмент във фундаменталните изследвания и генната терапия.

3. Невропротекция: „невронният пазител“ срещу увреждане от лекарства
Той също така демонстрира забележителни защитни ефекти в областта на неврологията.
3.1. Намалете индуцираната от метамфетамин невротоксичност на допамин
Изследванията показват, че (6 μg/0,1 mL сусамово масло/ден, подкожна инжекция) може ефективно да намали потреблението на допамин в substantia nigra striatum, индуцирано от метамфетамин (MA) при интактни и изрязани C57BL/6J мишки.

При експерименти с животни, след три последователни дни на инжектиране, съдържанието на допамин в стриатума на мишки се поддържа без значително намаление.
3.2. Защитете допаминергичните неврони
Той не променя базалните нива на допамин в стриатума, което показва, че неговият защитен ефект е насочен към увреждащи стимули, а не просто към повишаване на нивата на допамин. Тази характеристика го прави потенциално ценен за изследване на невродегенеративни заболявания като болестта на Паркинсон.

4. Изследване на сигналния път: много-целеви „молекулярни сонди“
Благодарение на своята много{0}}целева активност, той се превърна в универсален инструмент в изследването на клетъчните сигнални пътища.

4.1. Златният стандарт за изследване на естрогенните рецептори/ERR
Това е класическа инструментална молекула за изследване на сигналните пътища на естрогенния рецептор (ER) и свързания с естроген рецептор (ERR). Той се свързва с естрогенните рецептори и свързаните с естроген рецептори, проявявайки естрогенни и антиестрогенни ефекти. В изследването на сигналния път той се използва широко за:
Оценка на инхибирането на пролиферацията на ER позитивни клетки от рак на гърдата
Изследване на транскрипционната регулация на естроген-зависими гени
Скрининг за нови SERM лекарства

4.2. Инхибитори на протеин киназа С (PKC).
Според докладите, пречистената протеин киназа С (PKC) може да бъде необратимо инхибирана in vitro чрез окислително инактивиране на каталитичния домен. PKC е ключов регулаторен фактор за клетъчна пролиферация, диференциация и апоптоза и неговият инхибиторен ефект добавя ново измерение към анти-туморния механизъм на 4-хидрокситамоксифен.
4.3. Инхибитори на липидната пероксидация
Доказано е, че 4-хидрокситрифениламинът инхибира липидната пероксидация. Това антиоксидантно свойство го прави потенциално ценен при изследване на заболявания, свързани с оксидативен стрес, включително невродегенеративни заболявания, сърдечно-съдови заболявания и др.