4-хидрокситамоксифен, химически известен като N - (4-хидроксифенил) -2-нитрофенилациламид, е изкуствено синтезирано нестероидно антиестрогенно лекарство. Това е бял или почти бял кристален прах, почти без мирис и мирис. Устойчив на светлина, топлина и влага, но може да причини разлагане при високи температури и светлинни условия. Той е кисел с pKa 6,6. Има редуцируемост и може да се окислява от окислители като водороден прекис. Това е нестероидно лекарство против естроген, широко използвано за лечение на рак на гърдата и предотвратяване на рецидив на рак на гърдата. В допълнение, той се използва и за лечение на естроген-зависими заболявания като ендометриоза, маточни фиброиди и кисти на яйчниците, както и гинекологични заболявания като синдром на поликистозни яйчници. Моля, имайте предвид, че продуктите на нашата компания се използват само за експериментални изследователски цели.
|
|
|
|
Химическа формула |
C26H29NO2 |
|
Точна маса |
387 |
|
Молекулно тегло |
388 |
|
m/z |
387 (100.0%), 388 (28.1%), 389 (2.7%), 389 (1.1%) |
|
Елементен анализ |
C, 80.59; H, 7.54; N, 3.61; O, 8.26 |
4-хидрокситамоксифен, известен също като хидрокситамоксифен, е нестероидно антиестрогенно лекарство, което се използва широко за лечение на рак на гърдата и предотвратяване на рецидив на рак на гърдата. В допълнение, той се използва и за лечение на естроген-зависими заболявания като ендометриоза, маточни фиброиди и кисти на яйчниците, както и гинекологични заболявания като синдром на поликистозни яйчници.
Лечение на рак на гърдата
Това е често използвано лекарство за лечение на рак на гърдата, подходящо за пациенти с рак на гърдата с позитивни хормонални рецептори. Той инхибира растежа на туморните клетки, като се свързва с естрогенните рецептори, предотвратявайки тяхното свързване. В клинични проучвания е доказано, че може да намали честотата на рецидивите на рака на гърдата и да подобри преживяемостта на пациентите.
Предотвратяване на рецидив на рак на гърдата
При пациенти с рак на гърдата, които са претърпели операция и химиотерапия, може да се използва като адювантно лечение за намаляване на риска от рецидив. Използва се и за лечение на високо{1}}рискови пациенти с рак на гърдата за предотвратяване на далечни метастази.
Лечение на ендометриоза
Ендометриозата е често срещано гинекологично заболяване, характеризиращо се със симптоми като болка, безплодие и кисти на яйчниците. Може да облекчи симптомите на ендометриозата и да потисне растежа на ендометриозата чрез инхибиране на ефекта на естрогена.
Лечение на миома на матката и кисти на яйчниците
Може да се използва и за лечение на естроген-зависими маточни фиброиди и кисти на яйчниците. Намалява размера на туморите и облекчава симптомите чрез инхибиране на ефекта на естрогена.
Лечение на синдром на поликистозни яйчници
Синдромът на поликистозните яйчници е често срещано гинекологично ендокринно заболяване, характеризиращо се със симптоми като безплодие, нередовна менструация, затлъстяване и хирзутизъм. Може да подобри симптомите на синдрома на поликистозните яйчници и да насърчи овулацията чрез инхибиране на ефекта на естрогена.
В допълнение, 4 Hydroxytamoxifen също е използван за изследване на неговите комбинирани терапевтични ефекти с други лекарства и изследване на приложението му при лечението на други заболявания. Това е важно лекарство и играе важна роля при лечението на естроген-зависими заболявания като рак на гърдата, ендометриоза, фиброма на матката, киста на яйчниците и синдром на поликистозни яйчници.
4-хидрокситамоксифен, известен също като OHT, е съединение със значителна биологична активност, особено играе важна роля в изследването и лечението на рак на гърдата. CAS 68047-06-3, Молекулната му формула е C26H29NO2 и молекулното му тегло е 387,51. Това съединение обикновено съществува под формата на бяло или почти бяло твърдо вещество и има определен диапазон на точка на топене (като 105-107 градуса C). По отношение на съхранението, за да се гарантира неговата стабилност и активност, обикновено се препоръчва да се съхранява при ниска температура от 2-8 градуса C.
Биохимичен механизъм
Той е ефективен метаболит на химиотерапевтичното лекарство Тамоксифен. Самият тамоксифен е нестероидно антиестрогенно лекарство, което се използва главно за адювантно лечение на рак на гърдата. В тялото тамоксифенът се метаболизира и превръща в този продукт, който проявява по-ефективна естрогенна агонистична/антагонистична активност от изходното лекарство.
По-конкретно, това е селективен модулатор на естрогенния рецептор (ER). Той може да се свърже с естрогенните рецептори, като по този начин инхибира свързването на естроген с рецепторите и потиска естроген-зависимия туморен растеж. В допълнение, той има и активността да активира мембранните инхибитори на липидната пероксидация, което спомага за по-нататъшното инхибиране на растежа и разпространението на туморни клетки.
В допълнение към лечението и изследването на рак на гърдата, той може да има и други потенциални приложения. Например, някои проучвания предполагат, че може да има антиоксидантни и противовъзпалителни ефекти, които помагат за защита на клетките от оксидативен стрес и увреждане на възпалителния отговор. В допълнение, някои проучвания показват, че може да има невропротективни ефекти и може да облекчи симптомите на невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер. Въпреки това, тези потенциални употреби са все още в етап на изследване и все още не са широко приложени в клиничната практика.
Свързани изследвания
1. Инхибира активността на естрогенния рецептор
Като селективен модулатор на естрогенните рецептори, той може да инхибира свързването на естроген с рецепторите. Чрез този механизъм скоростта на растеж на естроген-зависимите туморни клетки може да бъде намалена. Някои проучвания показват, че тамоксифенът има по-силна инхибиторна активност от тамоксифен, което го прави по-висок потенциал при лечението на рак на гърдата.
2. Подобрете активността на CRISPR/Cas9
В допълнение към инхибирането на активността на естрогенния рецептор, също така е установено, че повишава активността на системата CRISPR/Cas9. CRISPR/Cas9 е техника за редактиране на гени, която изрязва и поправя специфични позиции в генома чрез въвеждане на специфични ДНК последователности. Добавянето му може значително да подобри ефективността на рязане на системата CRISPR/Cas9, което я прави по-широко приложима в областта на генната терапия и генното редактиране.
3. Комбинирана употреба с други лекарства
Някои проучвания показват, че може да се използва в комбинация с други лекарства за подобряване на ефикасността на лечението. Например, комбинацията от OHT и лекарства за химиотерапия може значително да подобри процента на преживяемост при пациенти с рак на гърдата. Освен това може да се използва и в комбинация с лекарства за таргетна терапия (като HER2 инхибитори) за допълнително подобряване на ефикасността на лечението.
Методи за синтез
Метод 1
Изходен материал: о-нитротолуен
О-нитротолуенът реагира с формалдехид, оцетен анхидрид, фосфорен трихлорид и др., за да се получи 4-нитрофталоил хлорид.
C6H5НЕ2 + HCHO + (CO)2O +P(O)Cl3→ HOOC-C6H4-4-НЕ2+ HCl + CO2
Провежда се реакция на естерификация между генерирания 4-нитрофталоил хлорид и етанол, за да се получи етилов естер на 4-нитрофталова киселина.
HOOC-C6H4-4-НЕ2 + CH3CH2OH → HOOC-C6H4-4-НЕ2OCH2CH3 + H2O
Извършете реакция на редукция на етил 4-нитрофталат, като например използване на водороден газ и катализатор, за да получите етил 4-аминофталат.
HOOC-C6H4-4-НЕ2OCH2CH3 + 3H2→ HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + 3H2O
Реакция на етилов естер на 4-аминофталова киселина с оцетен анхидрид, цинков хлорид и т.н., за да се получи етилов естер на 4-хидроксифталова киселина.
HOOC-C6H4-4-NH2OCH2CH3 + (CO)2O → HOOC-C6H4-4-OH + HCl + CO2+ CH3CH2ОХ
Взаимодействайте на етил 4-хидроксифталат с диметилсулфоксид, амоняк и т.н., за да се получи 4-хидрокси-N-метилацетамид.
HOOC-C6H4-4-OH + (CH3)2SO + NH3 → HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH + (CH3)2SO + NH3
Взаимодействие на 4-хидрокси-N-метилацетамид с натриев хидроксид, вода и т.н., за да се получи 4-хидрокситамоксифен.
HOOC-C6H4-4-N (CH3)CH2OH → HOOC-C6H4-(CH3)N=CHCOOH + H2O + (CH3)2SO + NH3
Метод 2
Изходен материал: Напроксен ацетат
Напроксен ацетат реагира с натриев хидроксид, вода и др., за да се получи напроксен алкохол.
C19H19НЕ5 + NaOH + Н2O → C19H19НЕ5 + NaOH
Взаимодействайте напроксен с газ хлороводород или етанолов разтвор на хлороводород, за да се получи 4-хлоронапроксен.
C19H19НЕ5 + HCl (g) → C19H19НЕ5 + NaCl
Взаимодействайте на 4-хлоронапроксен с натриев хидроксид, вода и т.н., за да се получи 4-хидроксинапроксен.
C19H19НЕ5 + NaOH + Н2O → C19H19НЕ5 + NaOH
Взаимодействайте 4-хидроксинапроксен с триетиламин, хлорометан и др., за да се получи.
C19H19НЕ5 + Cl(CH2)2CN + N(C2H5)3 → C19H19НЕ5 + Cl(CH2)CN(C2H5)3 + N(C2H5)3
И двата горни метода могат да синтезират4-хидрокситамоксифен, но всеки метод има своите предимства и недостатъци. Метод 1 използва повече изходни материали и етапи на реакция, но генерира по-малко отпадъци по време на процеса на синтез и е екологичен; Метод 2 използва по-малко изходни материали и етапи на реакция, но процесът на синтез генерира повече отпадъци и е по-малко екологичен. В допълнение, реакционните условия и работните процедури на двата метода също са различни. В действителното производство могат да бъдат избрани подходящи методи за синтез въз основа на действителната ситуация.
Други свойства
Това съединение е активен метаболит на тамоксифен, което означава, че се образува, след като тамоксифен претърпи метаболитна трансформация. Той има способността да се свързва с естрогенните рецептори (ER) и естроген-свързаните рецептори (ERR), упражнявайки както естрогенни, така и анти-естрогенни ефекти. Той функционира като селективен антагонист на естрогенния рецептор, със стойност IC50 от 3,3 nM за инхибиране на свързването на 3H естрадиол с естрогенните рецептори.
Освен това, той може да индуцира системата CRISPR/Cas9 въз основа на ER-медиирана транслокация на ядрото. Доказано е, че активира неактивен Cas9, свързан с интеини, като по този начин намалява извън{4}}целевите ефекти при CRISPR-медиирано редактиране на гени. В човешките клетки условно активираният Cas9 модифицира целевите геномни локуси с 25-пъти по-висока специфичност от дивия тип Cas9.
Той се използва широко в изследванията на рака на гърдата поради уникалния си механизъм на действие. Той е перорално активен и е изследван за потенциалните си терапевтични ефекти в различни биологични контексти.
В обобщение,4-хидрокситамоксифене многофункционален SERM с важни приложения в научните изследвания и потенциални терапевтични употреби, особено в областта на лечението на рак на гърдата и базираното на CRISPR/Cas9 генно редактиране.
През 60-те години областта на ендокринната терапия претърпява период на трансформация. С откриването и характеризирането на естрогенните рецептори (ER), учените започнаха да търсят съединения, които могат специфично да регулират активността на ER. В този контекст учените от фармацевтичния отдел на Imperial Chemical Industries (ICI) (по-късно част от AstraZeneca) стартираха план за разработване на ново противозачатъчно хапче, което неочаквано доведе до откриването на Tamoxifen.
През 1962 г. химикът от ICI Дора Ричардсън синтезира тамоксифен (първоначално наречен ICI-46474) като едно от серията тристиренови производни. Изследователският екип по това време се ръководи от фармаколога Артър Уолпол и първоначалната им цел е да разработят контрацептивно хапче с антиестрогенна активност. Въпреки това, при опити с животни тамоксифенът показва инхибиторни ефекти върху естрогена, но в същото време проявява естроген-подобна активност в определени тъкани - двойна характеристика, по-късно дефинирана като селективна естрогенна рецепторна модулация (SERM).
През 1967 г. тамоксифенът е одобрен за първи път за лечение на напреднал рак на гърдата, отбелязвайки началото на нова ера в ендокринната терапия за рак на гърдата. По това време обаче научната общност знаеше много малко за механизма на действие и метаболитната трансформация на тамоксифен. Именно-задълбоченото изследване на този проблем в крайна сметка доведе до откриването и характеризирането на 4-хидрокситамоксифен. С все по-широкото клинично приложение на тамоксифен, учените са започнали да обръщат внимание на неговата метаболитна съдба в тялото.
В началото на 70-те години на миналия век множество изследователски групи съобщават независимо за обширна метаболитна трансформация на тамоксифен както при хора, така и при животни.
През 1972 г. Fromson et al. първи систематично описва метаболитния път на тамоксифен в човешкото тяло в списанието Xenobiotica и установява, че лекарството претърпява екстензивен чернодробен метаболизъм, произвеждайки множество метаболити. Въпреки това, поради ограниченията в аналитичните техники по това време, тези ранни проучвания не успяха да идентифицират напълно структурите на всички метаболити.
Пробивът настъпва през 1973 г., когато екипът от учени на ICI е ръководен от биохимика M J. Водени от Фароу, няколко хидроксилирани метаболита са изолирани и идентифицирани от урина на плъх и човек, третирани с тамоксифен, като се използват усъвършенствани хроматографски и масспектрометрични методи за анализ по това време. Сред тях метаболитите с 4-хидроксилиране показват особено силни хроматографски пикове, които привличат вниманието на изследователите.
1975-1977 г. е критичен период за изследването на 4-хидрокситамоксифен. Учените от ICI си сътрудничиха с външни академични институции, за да определят в крайна сметка химичната структура на този важен метаболит като 1- [4-(2-(диметиламино) етокси) фенил] -1-(4-хидроксифенил) -2-фенил-1-бутен, съкратено като 4-хидрокситамоксифен.
Важните работи през този период включват:
- През 1975 г. Джордан и Престуич първи демонстрират способността за свързване на метаболитите на тамоксифен към естрогенните рецептори in vitro експерименти
- През 1976 г. Никълсън и Голдман потвърдиха позицията на хидроксил в позиция 4 на бензеновия пръстен чрез технология за ядрено-магнитен резонанс
- През 1977 г. Fromson и Pearson създават метод за течна хроматография с висока{1}} ефективност за количествено определяне на 4-хидрокситамоксифен
Откриването на 4-хидрокситамоксифен ни даде първото истинско разбиране на механизма на действие на тамоксифен на молекулярно ниво, "каза известният фармаколог V Крейг Джордан, коментира това откритие, "Това не е просто метаболит, но и ключът към отключването на регулаторния механизъм на ER
Настоящи изследвания и бъдещи насоки
Преодоляване на съпротивата:
Комбинирани терапии: Сдвояването на 4-OHT с CDK4/6 инхибитори (напр. палбоциклиб) или PI3K инхибитори (напр. алпелисиб) преодолява придобитата резистентност.
Епигенетични мишени: HDAC инхибиторите (напр. вориностат) възстановяват 4-OHT чувствителността в резистентни клетки.
Нови формулировки:
Доставяне на наночастици: Липозомният 4-OHT подобрява натрупването на тумори и намалява системната токсичност.
Локален гел: Афимоксифен гел (0,25%) е обещаващ за локализирано лечение на дуктален карцином in situ (DCIS).
Разработване на биомаркери:
Геномни сигнатури: съотношенията ER/ER и мутациите на пътя на PI3K предсказват реакцията на 4-OHT.
Течни биопсии: Циркулиращата туморна ДНК (ctDNA) наблюдава резистентните мутации по време на терапията.
Клинични изпитвания:
Фаза III: Проучването MONARCH-E оценява абемациклиб + 4-OHT в ранен-стадий ER+/HER2− рак на гърдата.
Фаза II: NCT04567518 изследва локален 4-OHT за гинекомастия при пациенти с рак на простатата на андрогенна депривационна терапия.
Популярни тагове: 4-хидрокситамоксифен cas 68047-06-3, доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба