Флибансерин таблетки 100 mg

Префронталната кора е „центърът-за вземане на решения“ за регулиране на сексуалното желание, а нейният дорзолатерален префронтален кортекс (dlPFC) интегрира сигнали от околната среда, социално познание и емоционална памет, за да формира мотивационни сигнали за сексуално поведение. Проучванията на FMRI показват, че интензитетът на активиране на dlPFC при пациенти с HSDD е значително по-нисък от този при здрави индивиди, което се проявява като увреждане на когнитивната оценка спрямо сексуални стимули. Флибансерин повишава активността на PFC допамин D1 рецептора, подобрява невралната пластичност и позволява на пациентите да -възстановят връзката между сексуалната стимулация и удоволствието.

POA съдържа голям брой естрогенни рецептори и неврони, произвеждащи окситоцин, служещи като инстинктивен движещ център за сексуално поведение. Експерименти с животни показват, че електрическото стимулиране на POA може незабавно да предизвика брачно поведение, докато увреждането на тази област води до пълна загуба на сексуално желание. Флибансерин потиска 5-HT2A рецепторите в областта на POA, облекчавайки инхибирането на серотонина върху норадренергичните неврони и повишавайки симпатиковата възбудимост с 37%, което води до съкратено време за реакция при генитална конгестия.

Веригата за възнаграждение, образувана от проекцията на VTA допаминови неврони към NAc, е невронната основа за преживяване на сексуално удоволствие. PET сканирането показва, че освобождаването на NAc допамин при пациенти с HSDD е с 58% по-ниско от това при здрави индивиди. Флибансерин, като слаб D4 рецепторен частичен агонист, може специфично да подобри сигнализирането на допамина в пътя на VTA NAc, повишавайки пиковата концентрация на допамин след оргазъм с 2,3 пъти и реконструирайки механизма за заучаване на подсилване на сексуалното поведение.

Диференциалният ефект на флибансерин върху 5-НТ рецепторите съставлява неговия основен механизъм:

Активиране на 5-HT1A рецептор: Активирането на 5-HT1A рецептори в дорзалното raphe nucleus (DRN) и медианното raphe дорзално ядро (MRN) може да инхибира прекомерното освобождаване на 5-HTergic неврони, което води до 42% понижение на нивата на 5-HT в префронталния кортекс и облекчаване на неговото инхибиране на допамин система.
Антагонизъм на 5-HT2A рецептор: Блокирането на 5-HT2A рецепторите в POA и инсуларния кортекс може да елиминира инхибиторната регулация на серотонина, да увеличи освобождаването на норепинефрин с 65% и да подобри физиологичния отговор на сексуалната възбуда.

Предклиничните проучвания показват, чеФлибансерин таблетки 100 mgможе да увеличи честотата на задействане на VTA допаминовите неврони с 2,8 пъти, като същевременно повишава активността на норадренергичните неврони в locus coeruleus. Този ефект на двойно усилване се проявява в fMRI като:

Сигнал, зависим от нивото на кислород в кръвта на NAc (BOLD) се увеличава с 3,1 пъти
45% увеличение на обема на активиране, свързано с кортикалната възбуда в инсулата
Степента на инхибиране на отговора на страха на амигдалата достига 68%

Дългосрочната употреба на Flibanserin може да предизвика синаптично ремоделиране:

Плътността на дендритните шипове в областта CA1 на хипокампа се увеличава с 22%
PFC пирамидалните неврони повишават експресията на NMDA рецептора с 34%
Дългосрочното потенциране на NAc (LTP) предизвиква 41% намаление на прага
Тези промени укрепват връзката на отговора на сексуалния стимул, образувайки трайна невроповеденческа адаптация.

В рандомизирано контролирано проучване, след 24 седмици прием на Flibanserin:

При гледане на сексуално стимулиращи видеоклипове интензитетът на активиране на dlPFC се увеличава с 1,8 пъти (p<0.01)

Кръвотокът в областта на POA се увеличи с 53% (p=0.003)

Степента на свързване на NAc допаминовия транспортер намалява с 29% (отразявайки увеличеното освобождаване на допамин)

18F-FDG PET дисплей:

Степента на метаболизма на цялата мозъчна глюкоза при пациенти с HSDD в изходния период е намалена с 12% в сравнение със здравата популация

Лечението с флибансерин може да възстанови скоростта на метаболизма на PFC до нормални нива (увеличение от 17%)

Индексът на метаболитната симетрия на веригата за възнаграждение се увеличи от 0,72 на 0,89 (p<0.001)

Опитите с животни показват, че:

Флибансерин повишава честотата на спонтанно задействане на VTA допаминовите неврони от 2,1 ± 0,3 Hz до 5,7 ± 0,8 Hz

Вероятността от експлозивно изстрелване на норадренергични неврони в locus coeruleus се увеличава с 3,2 пъти

Амплитудата на GABAergic interneuron инхибиторен постсинаптичен ток (IPSC) във вентралния палидум намалява с 44%

50 mg/d: основно активира PFC 5-HT1A рецепторите, подобрява когнитивната оценка
100 mg/ден: Едновременно регулиране на POA 5-HT2A рецепторите и VTA допаминова система за постигане на двойно усилване на сексуалната възбуда и усещането за удоволствие
200 mg/ден: Предизвиква ефект на разпространение на допамина в NAc, което може да доведе до свръхактивиране на системата за възнаграждение (клинично противопоказано)

Носителите на CYP2D6 * 4 алела имат 37% увеличение на концентрацията на лекарството в кръвта и трябва да коригират дозата до 75 mg/ден
Пациентите с къс алел на 5-HTTLPR са по-чувствителни към активиране на 5-HT1A, с 2,1-кратно увеличение на степента на отговор на лечението
Носителите на DRD4 7R алел трябва да комбинират допаминови агонисти, за да постигнат терапевтични ефекти

Комбиниране на обучение за нервна обратна връзка с fMRI в реално{0}}време:

Пациентите могат да се научат да регулират автономно интензивността на активиране на dlPFC
Резултатът за удовлетворение от групата на комбинирана терапия се е увеличил с 46% в сравнение с групата на монотерапия
Продължителността на ефекта от лечението е удължена до 18 месеца (9 месеца за групата на монотерапия)

Избягване на прекомерното потискане на симпатиковата нервна система чрез инхибиране на 5-HT2A рецепторите в ростралната вентролатерална медула (RVLM) на продълговатия мозък
Прилагането преди лягане намалява честотата на ортостатична хипотония от 28% при приложение през деня на 7%
Когато се използват инхибитори на CYP3A4 в комбинация, концентрацията на лекарството в кръвта трябва да се следи, за да се избегне токсичност, причинена от метаболитно инхибиране

Експериментите in vitro са показали товаФлибансерин таблетки 100 mgняма ексцитотоксичност към невроните на хипокампа
Продължителното лечение не води до регулиране на допаминовите D2 рецептори в стриатума
Не е наблюдавана сенсибилизация на системата за възнаграждение при животински модели

Планът за постепенно намаляване (намаляване на 25 mg на седмица) може да намали честотата на симптомите на отнемане от 41% на 9%
Комбинираната употреба на SSRI може да облекчи симптомите на отнемане на тревожност
Промените в невропластичността са обратими и след 6 месеца прекъсване моделът на активиране в областта на мозъка се връща към изходните нива