Kisspeptin-10 спрей

Ракът на гърдата е злокачественият тумор с най-висок процент на заболеваемост сред жените. TNBC е основната индикация за KP-10 спрей поради липсата на хормонален рецептор, HER2 отрицателен, висок процент на метастази (метастази в бял дроб/черен дроб/мозък) и лоша прогноза.
In vitro ефект: За TNBC клетки (MDA-MB-231, MDA-MB-157), KP-10 симулирано приложение със спрей (10-100nM) може да инхибира клетъчната миграция с 60% -80%, да намали инвазията със 70%, да индуцира апоптоза с 40% и да обърне EMT фенотипа.

Експеримент с животни in vivo: миши модел с ксенотрансплантация на TNBC, KP-10 спрей за нос (100 μg/спрей, два пъти на ден, в продължение на 6 седмици), броят на белодробните метастазни нодули е намален с 85% -95%, степента на инхибиране на чернодробните метастази е достигнала 80%, обемът на тумора е намален с 40% -50%, а периодът на оцеляване на мишките е удължен с 30% -40%.
Потенциал за клинична трансформация: клиничните проби потвърждават, че положителният процент на експресия на GPR54 в тъкан на TNBC е 65%, а степента на инхибиране на метастазите на KP-10 спрей върху GPR54 положителни пациенти с TNBC е значително по-висока от тази на отрицателни пациенти, което може да се използва като спомагателно лечение след операция за предотвратяване на рецидиви и метастази.

Меланомът е най-злокачественият и бързо метастазиращ кожен тумор, с ранни белодробни, чернодробни и мозъчни метастази и ниска 5-годишна преживяемост. Генът KISS1 е открит за първи път в меланома. KP-10 спрей има силен естествен инхибиращ ефект върху метастазите на меланома.
Специфичност на механизма: KISS1 генът е напълно метилиран и заглушен при метастатичен меланом. Спреят KP-10 може да активира сигнала за деметилиране чрез GPR54, да възстанови ендогенната експресия на KISS1, да формира положителна обратна връзка на „екзогенно KP-10 → ендогенно активиране на KISS1 → инхибиране на метастази“ и ефективно да блокира метастазите.

Ефект in vivo: миши модел с белодробни метастази на меланом B16, аерозолен спрей за инхалиране KP-10 (50 μg/време, два пъти на ден, 4 седмици), броят на нодулите с белодробни метастази е намален с 90% -95%, почти напълно блокирайки белодробните метастази; Степента на инхибиране на растежа на първичния тумор е 50% и няма значителни токсични реакции.
Клинична стойност: Може да се използва като адювантна терапия за меланом след операция за изчистване на микро метастази; Или палиативното лечение в късен стадий може да забави прогресията на метастазите и да удължи преживяемостта.

Ракът на ендометриума е често срещан злокачествен тумор в женския репродуктивен тракт, който е склонен към дълбока мускулна инфилтрация, лимфни метастази и далечни метастази в късния стадий. Ниската експресия на KISS1/GPR54 е тясно свързана с лошата прогноза. KP-10 спрей инхибира метастазите на рак на ендометриума чрез инхибиране на инвазията на раковите клетки, блокиране на лимфната ангиогенеза и обръщане на EMT.
In vitro ефект: KP-10 може да инхибира SDF-1-индуцираната инвазия (степен на инхибиране 70% -80%), да намали активността на MMP-2 и MMP-9, да регулира експресията на Е-кадхерин и да инхибира клетъчната миграция в раковите клетки на ендометриума (Ishikawa, RL95-2).

In vivo ефект: Модел на ксенотрансплантация на рак на ендометриума, KP-10 спрей за орална лигавица (100 μg/време, два пъти на ден, 6 седмици), скоростта на лимфните метастази намалена с 60%, степента на инхибиране на далечни метастази (бял дроб/черен дроб) достигна 75%, а дълбочината на туморна инвазия значително намалена.
Клинично значение: Може да се използва за предотвратяване на лимфни микрометастази след ранна операция на рак на ендометриума; Комбинираната лъчетерапия и химиотерапия в късен стадий може да подобри инхибирането на метастазите и да подобри прогнозата.

Ракът на простатата е предразположен към костни метастази (с честота на заболеваемост от 80%), което води до болки в костите, фрактури, компресия на гръбначния мозък и сериозно засяга качеството на живот. KP-10 спрей може да инхибира костните метастази на рак на простатата чрез инхибиране на инвазията на раковите клетки на простатата, блокиране на хемотаксиса на костната микросреда, инхибиране на активността на остеокластите.

Характеристики на механизма: раковите клетки на простатата силно експресират GPR54 и KP-10 могат да блокират CXCR4/SDF-1-медииран костен хемотаксис, инхибирайки миграцията на раковите клетки към костната тъкан; Едновременно инхибиране на диференциацията и активността на остеокластите, намаляване на разрушаването на костите и облекчаване на болката в костите.
In vivo ефект: Мишият модел с костни метастази на рак на простатата PC-3, спрей за нос KP-10 (100 μg/време, два пъти на ден, 8 седмици), намалява броя на костните метастази със 70% -80%, значително намалява степента на разрушаване на костите, облекчава поведението на болката в костите на мишките и удължава периода на преживяемост с 25%.

Химиотерапията е основното лечение за напреднали тумори, но високите дози са силно токсични, склонни към лекарствена резистентност и имат слаба ефикасност при лечението на микрометастази. KP-10 спрей в комбинация с химиотерапия (цисплатин, паклитаксел, доксорубицин) може синергично да инхибира метастазите, да повиши чувствителността на химиотерапията, да намали дозата на химиотерапията и да намали токсичността.

Механизъм на сътрудничество: KP-10 обръща ЕМТ, възстановявайки чувствителността на резистентните към лекарства ракови клетки към лекарства за химиотерапия; Инхибират туморната ангиогенеза и увеличават обогатяването на химиотерапевтични лекарства в туморните тъкани; Индуциране на апоптоза на ракови клетки и синергично убиване на ракови клетки с химиотерапевтични лекарства.
Комбиниран ефект: В модела на TNBC, KP-10 спрей+ниска доза паклитаксел (1/2 конвенционална доза) може да инхибира белодробните метастази с 90%, което превъзхожда самостоятелно паклитаксел (50%) или KP-10 самостоятелно (70%); Дозата на химиотерапевтичните лекарства е намалена с 50%, токсичността е намалена с 60%, а преживяемостта на мишките е удължена с 40%.

Силно метастатичните тумори (като меланом и TNBC) често имат намалена чувствителност към KP-10 поради заглушаване на метилирането на KISS1/GPR54 гени. В комбинация с лекарства за деметилиране (декситабин, азацитидин), обратимото трансгенно метилиране и повишената експресия на GPR54 значително засилват ефекта на инхибиране на трансфера на спрея KP-10.

Механизъм на сенсибилизация: Деметилиращите лекарства инхибират ДНК метилтрансферазата, възстановяват експресията на гена KISS1/GPR54 и карат раковите клетки да експресират повторно GPR54, повишавайки чувствителността към KP-10 с 3-5 пъти.
Комбиниран ефект: В модела на меланома, декситабин+KP-10 спрей, степента на инхибиране на белодробни метастази достигна 95%, значително по-висока от тази на KP-10 самостоятелно (70%); Експресията на GPR54 се регулира нагоре 4 пъти, а скоростта на апоптоза на раковите клетки се увеличава 2 пъти.