Sulphadimidine Injection 100ml(Sodium Sulfonamide Injection 100ml) е широко използван сулфонамиден антибиотик във ветеринарната клинична практика. Лекарството е безцветна или леко жълта бистра течност, която е склонна да се разваля при излагане на светлина, така че трябва да се съхранява далеч от светлина. Неговите спецификации на опаковката са разнообразни, включително 100 ml, 250 ml, 500 ml и 1000 ml, за да отговорят на различни нужди от лечение. В областта на ветеринарната медицина инжектирането на сулфаметоксазол натрий се използва широко за лечение на инфекции при добитък като говеда, овце, свине и домашни птици. Например, във ферми за млечни овце лекарството може да бъде изхвърлено директно в близките реки чрез промиване на отпадъчни води, но трябва да се обърне внимание на потенциалното замърсяване, което може да причини на околната среда. В допълнение, в животновъдството и птицевъдството това лекарство също се използва често за предотвратяване и лечение на заболявания, причинени от чувствителни бактерии.
 |
 |
Сулфадимидин COA
Sulphadimidine Injection 100ml(сулфаметазин натрий за инжектиране) е широко{0}}спектърен антибиотик, принадлежащ към сулфонамидните антибиотици, специално предназначен за животновъдната и птицевъдната индустрия за лечение на инфекциозни заболявания, причинени от чувствителни бактерии. Неговият производствен произход произтича от глобалното търсене на ефикасни и безопасни антибиотици в животновъдната и птицевъдната промишленост, особено в развиващите се страни, където превенцията и контролът на болестите е ключова връзка в осигуряването на животновъдна продукция. Този продукт упражнява антибактериални ефекти чрез инхибиране на бактериалния фолатен метаболизъм и има значителни терапевтични ефекти върху Грам положителни бактерии, някои Грам отрицателни бактерии и протозои (като кокцидиоза). Подходящ е за стомашно-чревни инфекции, респираторни инфекции и инфекции на пикочните и репродуктивните системи при добитък като свине, крави, овце и коне.
Позициониране на ядрото на продукта и предистория на синтеза
Сулфаметоксазин (SM2) е основната активна съставка (API) на сулфонамидни антибиотици, с химическо наименование N - (4,6-диметил-2-пиримидинил) сулфонамид, молекулна формула C ₁₂ H ₁₄ N ₄ O ₂ S и молекулно тегло 278,33. Дизайнът на неговия път на синтез трябва да отговаря на следните основни изисквания:
Приспособимост на антибактериалния механизъм: Чрез инхибиране на бактериалната дихидрофолат синтаза и блокиране на веригата на метаболизма на фолат е необходимо да се гарантира, че молекулярната структура е много подобна на пара-аминобензоената киселина (PABA), за да се постигне конкурентно инхибиране.
Фармакокинетична оптимизация: Молекулярната полярност трябва да се контролира, за да се постигне бърза стомашно-чревна абсорбция (бионаличност, по-голяма или равна на 85%) и разпределение в широка тъкан (концентрация в цереброспиналната течност, достигаща 30% -80% от концентрацията на лекарството в кръвта).
Осъществимост на индустриализацията: Необходимо е да се избере маршрут с лесно достъпни суровини, прости стъпки и стабилен добив, за да се намалят производствените разходи (целева цена По-малка или равна на 150 юана/кг).
Анализ на основните пътища за синтез
В световен мащаб индустриалният синтез наSulphadimidine Injection 100mlосновно приема следните три технологични маршрута и техните технически и икономически сравнения са показани в таблицата по-долу:
| Тип маршрут | Комбинация от суровини | Ключови стъпки | Общ добив | Разходи за суровини | Зрелостта на индустриализацията |
| Метод на кондензация на пиримидинов пръстен | 4-ацетиламинобензенсулфонил хлорид+2-амино-4,6-диметилпиримидин | Сулфонилиране → Кондензация → Хидролиза | 68%-72% | 120-140 | високо |
| Метод на циклизиране на ацетилацетон | Сулфонамид+ацетилацетон | Синтез на пръстен → окисление → неутрализация | 75%-78% | 95-110 | Горна среда |
| Метод на изместване на хлоропиримидин | Натриев сулфонамид+2-хлоро-4,6-диметилпиримидин | Нуклеофилно заместване → усъвършенстване | 62%-65% | 150-180 | китайски |
1. Метод на кондензация на пиримидинов пръстен (класически път)
Подготовка на суровината
4-Ацетиламинобензенсулфонил хлорид (ASC): Получава се от р-нитробензенсулфонил хлорид чрез редукция (Fe/HCl) и ацетилиране (Ac ₂ O), с чистота по-голяма или равна на 99,5%.
2-Амино-4,6-диметилпиримидин: синтезиран чрез кондензация на ацетилацетон и гуанидин (катализиран от NaOH, кипящ при 120 градуса за 6 часа) с добив от 82% -85%.
Реакция на ядрото
Етап на сулфонилиране: ASC и 2-амино-4,6-диметилпиримидин се кондензират в пиридинов разтворител (реакция при 80 градуса за 8 часа), за да се получи N-сулфонилов междинен продукт с добив от 92% -94%.
C₈H₈N₂O₃SCl + C₆H₁₀N₄ → C₁₄H₁₆N₆O₃S + HCl
Етап на хидролиза: Междинният продукт се хидролизира в разтвор на NaOH (2М) (нагряван под обратен хладник при 100 градуса за 2 часа), за да се отстрани ацетилната защитна група и да се получи суров SM2 с добив от 98% -99%.
Процес на рафиниране
Контрол на кристализацията: Разтворете суровия продукт в гореща вода (60 градуса), добавете активен въглен (1% w/w) за обезцветяване, бавно охладете до 10 градуса за кристализация, филтрирайте и прекристализирайте със смесен разтворител етанол вода (3:1), изсушете до получаване на API (HPLC чистота по-голяма или равна на 99,0%).
Контрол на качеството: Остатъчен пиридин (По-малко или равно на 0,1%), тежки метали (По-малко или равно на 10ppm) и свързани вещества (индивидуални примеси По-малко или равно на 0,5%) трябва да бъдат тествани.
Технически предимства: Лесни за получаване на суровини, ясни стъпки, подходящи за широко-производство.
Техническо предизвикателство: Необходимо е стриктно да се контролира стойността на pH на хидролизата (8,5-9,0), в противен случай може да доведе до отваряне на пиримидиновия пръстен.
2. Метод на циклизиране на ацетилацетон (иновативен път)
Предварителна обработка на суровината
Сулфонамид: Синтезира се чрез кондензация на сулфонамид и нитрогуанид и разпределението на размера на частиците (D50=50-70 μm) трябва да се контролира, за да се подобри скоростта на реакцията.
Ацетилацетон: Трябва да се дехидратира до съдържание на влага по-малко или равно на 0,05%, в противен случай това ще повлияе на селективността на циклизацията.
Реакция на ядрото
Етап на пръстена: Сулфонамид, ацетилацетон и натриев бисулфит (моларно съотношение 1:1,2:0,1) се нагряват и кипят под обратен хладник в разтвор на NaOH (1М) при 100 градуса за 12 часа, за да се генерират междинни съединения с пръстен с добиви, вариращи от 78% до 82%.
C₇H₉N₃O₂S + C5H₈O₂ → C₁₂H₁₄N₄O₂S + H₂O + CO₂
Етап на окисление: Междинният продукт се окислява с H2O2 (30%) при стайна температура в продължение на 2 часа, превръщайки тиоловата група в сулфонилна група с добив от 95% -97%.
Оптимизация на последващата обработка
Неутрализационна кристализация: Неутрализирайте окислителния разтвор със солна киселина до pH 5,5-6,0, добавете зародишни кристали, за да предизвикате кристализация, филтрирайте и изсушете, за да получите API.
Иновация на процеса: Възприемане на реактор с непрекъснат поток вместо реакция на котела, съкращаване на времето за циклизация до 4 часа и увеличаване на добива до 85%.
Технически предимства: по-малко стъпки, по-ниски разходи за суровини, подходящи за гъвкаво производство.
Техническо предизвикателство: По време на етапа на циклизация лесно се генерират странични -продукти като сулфаметоксазол и каталитичната система трябва да бъде оптимизирана.
3. Метод на изместване на хлоропиримидин (допълнителен път)
Синтез на ключови междинни продукти
2-Хлоро-4,6-диметилпиримидин: Приготвя се чрез хлориране на 2,4,6-триметилпиримидин с хлорен газ (80 градуса, 2 часа), селективността на мястото на хлориране трябва да се контролира (целевият продукт е по-голям или равен на 90%).
Реакция на нуклеофилно заместване
Натриевият сулфонамид реагира с 2-хлоро-4,6-диметилпиримидин в DMF разтворител (120 градуса, 6h), за да се получи SM2 с добив от 65% -70%.
C₆H₈N₂O₂SNa + C₆H₇ClN₂ → C₁₂H₁₄N₄O₂S + NaCl
Технически ограничения: Цената на хлоропиримидиновите суровини е висока и реакцията изисква безводни условия, което затруднява индустриализацията.
Контрол на ключови параметри на процеса
Оптимизиране на реакционните условия
Контрол на температурата
Реакция на сулфонилиране: 75-85 градуса (скоростта на реакцията се увеличава с 1,2 пъти за всяко увеличение от 5 градуса, но надвишаването на 90 градуса може лесно да доведе до разлагане на сулфонил хлорид).
Пръстенова реакция: 95-105 градуса (необходим е прецизен контрол, за да се избегнат странични реакции).
Регулиране на PH
Етап на хидролиза: pH=8.5-9.0 (наблюдаван в реално-време с помощта на pH метър, с отклонение от ± 0,2, което изисква добавяне на алкален разтвор).
Етап на неутрализация: pH=5.5-6.0 (киселинният разтвор трябва да се добавя бавно на капки, за да се предотврати локално прекомерно подкисляване).
Избор на катализатор
Реакция на сулфонилиране: Пиридин (доза 1,5 eq) може да повиши селективността на реакцията до 92%.
Пръстенова реакция: Натриевият бисулфит (0,1 екв.) може да инхибира окислителните странични реакции.
Стратегия за контрол на примесите
Примеси в изходните материали
ASC трябва да контролира остатъчния p-нитробензенсулфонил хлорид (По-малко или равно на 0,5%), в противен случай лесно се генерират нитро примеси.
Остатъците от сулфонамид (По-малко или равно на 0,3%) трябва да бъдат тествани за сулфонамид, в противен случай това може да доведе до прекомерни нива на свързани вещества в крайния продукт.
Процесни примеси
Страничен продукт на сулфонилиране: Намалете образуването на дисулфонилни примеси чрез контролиране на реакционното време (По-малко или равно на 8 часа).
Циклични странични-продукти: Съдържанието на сулфаметоксазол се намалява чрез използване на метод на поетапно хранене (добавяне на ацетилацетон на три части).
Примеси от разграждане
Тестът за принудително разграждане показа, че SM2 е склонен към генериране на примеси от сулфонова киселина при високи температури (105 градуса), а температурата на сушене трябва да се контролира да бъде по-малка или равна на 80 градуса
Изграждане на система за контрол на качеството
Стандарти за проверка на суровините
| Елемент за проверка | Метод | лимит |
| Чистота | HPLC (метод за нормализиране на площта) | По-голямо или равно на 99,5% |
| Влага | Метод на Карл Фишер | По-малко или равно на 0,5% |
| Остатъчен разтворител | GC (метод на пространството на главата) | Етанол По-малко или равно на 0,5% |
| Хеви метъл | Атомно-абсорбционна спектроскопия | По-малко или равно на 10ppm |
Междинен контрол
Междинни продукти на сулфонилиране
Точка на топене: 198-202 градуса (диференциална сканираща калориметрия, DSC).
Съдържание: HPLC определяне По-голямо или равно на 98,0%.
Циклични междинни продукти
Инфрачервена спектроскопия (IR): характерните пикове трябва да се появят при 1650 cm ⁻¹ (C=O разтягаща вибрация) и 1580 cm ⁻¹ (C=N разтягаща вибрация).
Съдържание на влага: определено по метода на Карл Фишер По-малко или равно на 1,0%.
Стандарти за пускане на готов продукт
| Елемент за проверка | Метод | лимит |
| Съдържание | HPLC (метод на външен стандарт) | 98.5%-101.0% |
| Сродни вещества | HPLC (метод за самосравняване) | Единичен примес По-малко или равно на 0,5% |
| Остатъчен разтворител | GC (метод на пространството на главата) | Ацетон По-малко или равно на 0,3% |
| Разтваряне | Метод на гребло (50 оборота в минута, 30 минути) | По-голямо или равно на 85% |
| Микробна граница | Метод на мембранна филтрация | Общ брой аеробни бактерии По-малко или равно на 100CFU/g |
Тенденции в индустрията и бъдещи насоки
Технологично надграждане
Непрекъснато производство: Използване на микроканални реактори за постигане на непрекъсната сулфонираща хидролиза, съкращаване на производствения цикъл до 8 часа (традиционният тип кана изисква 16 часа).
Технология за ензимен катализ: Разработване на катализиран от сулфотрансфераза синтез на SM2, намаляване на употребата на химически реагенти с 30%.
Зелена химия
Възстановяване на разтворител: Възстановяване на пиридинов разтворител (точка на кипене 115 градуса) със степен на рециклиране по-голяма или равна на 90%.
Атомна икономика: Оптимизирайте пътя на циклизиране, за да намалите фактора Е (екологичен фактор) от 8,2 на 5,6.
Персонализирани услуги
Поликристален контрол: Коригирайте кристалната форма (Форма I/Форма II) чрез разтворител за кристализация (съотношение етанол/вода), за да отговаря на различните изисквания за формулировка.
Персонализиране на спектрите на примесите: Контролирайте специфични примеси (като сулфаметоксазол По-малко или равно на 0,2%) според изискванията на клиента.
Популярни тагове: сулфадимидин инжекция 100 мл, доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба