Еламипретид инжекция

1. Първични митохондриални миопатии (PMM)
Митохондриалните заболявания са дефекти на енергийния метаболизъм, причинени от мутации в митохондриална ДНК или ядрена ДНК, с клинични прояви, включително мускулна слабост, непоносимост към упражнения и множествена системна дисфункция. Еламипретид се превърна в първото целево лекарство, разработено за този тип болестен механизъм чрез повишаване на ефективността на синтеза на АТФ.

Ключови изследвания:
Проучване MMPOWER-1/2: Две рандомизирани двойно-слепи проучвания включват 106 пациенти с PMM, които са получавали подкожни инжекции от 40 mg/ден в продължение на 24 седмици. Резултатите показват, че разстоянието за 6 минути ходене (6MWD) на лекуваната група се е увеличило с 24,3 метра (p=0.03) в сравнение с изходното ниво, докато плацебо групата е намаляла с 1,5 метра; В същото време оценката на умората на пациента (FIS) значително се подобрява (p=0.01).

2. Суха дегенерация на макулата,-свързана с възрастта (суха AMD)
Сухата AMD е водещата причина за слепота при по-възрастното население, характеризираща се с дегенерация на фоторецептори, причинена от митохондриална дисфункция в клетките на пигментния епител на ретината (RPE). Еламипретид е насочен към възстановяването на енергийния метаболизъм в клетките на RPE чрез локално инжектиране (интравитреално или субконюнктивално).

Клиничен прогрес:
Проучване ReNEW: Глобално проучване фаза III включва 600 пациенти с географска атрофия (GA) за оценка на ефикасността на субконюнктивалното инжектиране в доза от 40 mg/седмично. Средносрочният анализ показа, че годишният темп на нарастване на площта на GA в групата на лечение е с 22% по-нисък от този в групата на плацебо (p=0.04), а степента на стабилност на най-добре коригираната зрителна острота (BCVA) се е увеличила с 18%.
Път на действие:
Животински модели са потвърдили, че Elamipretide може да инхибира отлагането на липофусцин в клетките на RPE, да намали натрупването на продукта за активиране на комплемента C3d и по този начин да забави дегенерацията на ретината.

1. Митохондриално структурно ремоделиране
Еламипретид вмъква хидрофобен ароматен пръстен във фосфолипидния двоен слой, за да образува стабилен комплекс, като по този начин:

Поддържане на високо подредено разположение на кристи и увеличаване на експозицията на активните места на АТФ синтазата;
Предотвратява преминаването на кардиолипин към външната митохондриална мембрана, инхибира освобождаването на цитохром с и потиска каскадната реакция на апоптоза.
2. Регулиране на редокс баланса
Клирънс на ROS: Директно неутрализира супероксидните аниони (O ₂⁻) и водородния пероксид (H ₂ O ₂), намалявайки нивото на продукта на липидната пероксидация MDA;
Антиоксидантно ензимно активиране: Регулиране на експресията на SOD2 и GPx1, което води до дълготраен защитен ефект.

1. Насочено свързване на кардиолипин
Основният механизъм на действие наЕламипретид инжекциясе крие в неговото специфично свързване с ключовия фосфолипид във вътрешната мембрана на митохондриите, кардиолипин. Фосфолипидите са основните молекули, които поддържат целостта на структурата на митохондриалните кристи и функцията на веригата за пренос на електрони (ETC). Тяхното окисление или ремоделиране може да доведе до разрушаване на потенциала на митохондриалната мембрана (Δ PSI m) и инхибиране на синтеза на АТФ. Еламипретид се свързва с основната група на кардиолипина чрез електростатични взаимодействия, образувайки стабилен комплекс, който:
Стабилна структура на митохондриалната мембрана: предотвратява мигрирането на кардиолипин от вътрешната към външната мембрана при оксидативен стрес и избягва прекомерното активиране на митохондриалната автофагия.
Възстановяване на мембранния потенциал: В модела на исхемично -реперфузионно увреждане еламипретид може да възстанови Δ PSI m от 65% от изходното ниво до 92%, доближавайки се до нивото на здрава тъкан.

Инхибиране на липидната пероксидация: В пигментните епителни клетки на ретината на пациенти със суха дегенерация на макулата, свързана с възрастта (суха AMD), лечението с лекарства може да намали натрупването на 4-хидроксиноненал (4-HNE) с 83%.

3. Преоформяне на енергийния метаболизъм
Ефектът на еламипретид върху синтеза на АТФ е тъканно-специфичен:
Скелетни мускули: При пациенти с BTHS лекарството може да повиши нивото на АТФ на квадрицепсния мускул от изходното ниво 12,3 μ mol/g до 16,7 μ mol/g (p=0.03), като същевременно намалява концентрацията на серумния лактат с 41%.
Кардиомиопатия: Модел на кучешка сърдечна недостатъчност показа, че дългосрочната -употреба на Elamipretide може да подобри левокамерната фракция на изтласкване (LVEF) от 28% на 39% и да намали нивата на N-терминалния промозъчен натриуретичен пептид (NT proBNP) с 57%.
Бъбреци: В миши модел на исхемично-реперфузионно увреждане, лечението с лекарства възстановява нивата на АТФ в бъбречната кора до 89% от групата с фиктивна хирургия, като същевременно намалява броя на TUNEL положителните клетки с 62%.

2. Суха дегенерация на макулата,-свързана с възрастта (суха AMD)
Изпитване фаза II (ReCLAIM): Данните, публикувани през 2022 г., показват:
Ефикасност: В групата с 40 mg/ден скоростта на растеж на зоната на географска атрофия (GA) намалява с 29% (p=0.04), а резултатът от въпросника за зрителната функция (NEI VFQ-25) се подобрява с 12,3 точки (p=0.01).
Безопасност: Няма значителна разлика в честотата на нежеланите реакции,-свързани с лекарството, в сравнение с плацебо групата (18% срещу 15%), като само един пациент е получил леки алергични реакции на мястото на инжектиране.
Дизайн на фаза III: Въз основа на обратната връзка от FDA, със скоростта на растеж на площта на GA като първична крайна точка, планираме да наберем 1200 пациенти и очакваме да завършим до 2026 г.