Kisspeptin инжекция

Киспептин инжекция, като активен пептиден фрагмент, кодиран от гена KISS1, образува сигнална ос чрез своя специфичен рецептор GPR54 (KISS1R) и играе централна регулаторна роля в ембрионалното развитие на бъбреците. Изследванията показват, че тази сигнална ос индуцира експресията на BMP2 (костен морфогенетичен протеин 2) ген чрез активиране на NFATc4 транскрипционен фактор.

BMP2 е ключова сигнална молекула за развитието на бъбреците, която може да насърчи диференциацията на бъбречните мезенхимни клетки в бъбречни епителни клетки и да регулира образуването на структура на бъбречна единица.

Експериментите показват, че в ембрионални бъбречни прогениторни клетки (C3H10T1/2 клетъчна линия), лечението с това вещество може значително да повиши нивата на BMP2 mRNA и протеин, като същевременно повишава активността на промотора на BMP2. Този ефект напълно изчезва в GPR54 ген нокаутирани клетки, потвърждавайки специфичността на рецептор-медиираните сигнални пътища.

GPR54 сигнализиращата ос индуцира остеобластна диференциация чрез зависим от BMP2 път, който е силно свързан с процеса на мезенхимния епителен преход (MET) по време на бъбречното развитие. BMP2 регулира нагоре експресията на свързани с остеогенни гени като Runx2 и DLX5 чрез активиране на каскадата на фосфорилиране SMAD1/5/9.

По време на ембрионалното бъбречно развитие този процес насърчава диференциацията на бъбречните мезенхимни клетки в гломерулни мезангиални клетки и тубулни епителни клетки. Струва си да се отбележи, че индуцираната от него секреция на BMP2 има паракринен ефект и третираната среда за клетъчна култура може да стимулира остеогенната диференциация на GPR54 клетки от див -тип, но е неефективна срещу GPR54 нокаутирани клетки, което допълнително потвърждава изискването за цялост на сигналния път.

Въз основа на неговата регулаторна роля в ембрионалното развитие на бъбреците, неговият клиничен потенциал се отразява главно в два аспекта:

Ранна диагностика на вродени бъбречни аномалии: Проучванията са открили значителна корелация между нивата на концентрация и доброкачествения или злокачествен характер на малките бъбречни образувания (SRM). Чрез откриване на нивата на това вещество в амниотичната течност или майчиния серум може да се постигне ранен скрининг за вродени аномалии в развитието на бъбреците.

Бъбречна регенеративна медицина: Системи за култивиране in vitro, тя може да насърчи пролиферацията и диференциацията на бъбречни прогениторни клетки, осигурявайки нова индукционна стратегия за изграждане на бъбрек чрез тъканно инженерство. Например, комбинирането му с BMP2 в материали за биологично скеле може значително да подобри ефективността на образуването на бъбречна тубулна структура.

Той е ключов иницииращ фактор на хипоталамо-хипофизно-гонадната ос (HPG-ос) и неговият механизъм на действие се постига чрез следните стъпки:

Активиране на импулсен генератор на GnRH: Стимулира аркуатното ядро ​​на хипоталамуса и невроните на преоптичната област чрез GPR54 рецептори, предизвиквайки пулсираща секреция на гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH). Тази честота на импулса директно определя модела на освобождаване на лутеинизиращия хормон (LH) и фоликулостимулиращия хормон (FSH) от хипофизната жлеза.

Поддържане на функцията на половите жлези: След пубертета секрецията на GnRH непрекъснато се регулира, за да се поддържат стабилни-нива на гонадалните хормони (естроген, прогестерон, тестостерон). Експерименти с животни показват, че нокаутните мишки с ген KISS1 показват загуба на пубертета и безплодие, докато екзогенникиспептин инжекциямогат да възстановят репродуктивната си функция.

Хипоталамусна аменорея и хипогонадизъм: осигуряване на физиологични алтернативни възможности за лечение на такива заболявания. При клинични проучвания еднократна интравенозна инжекция на Kisspeptin-10 (3,2 nmol/kg) значително стимулира секрецията на LH при здрави жени (пикова стойност надвишава 5 пъти изходната линия) и ефектът продължава повече от 6 часа. При пациенти с безплодие, причинено от дисфункция на хипоталамуса, периодичното приложение може да реконструира редовен модел на импулсна секреция на GnRH.

Синдром на поликистозни яйчници (PCOS): пациентите с PCOS често имат абнормно GPR54 сигнализиране. Изследванията установяват, че серумното ниво на Kisspeptin-10 при пациенти с PCOS е значително по-ниско от това при здрави контроли и е в отрицателна корелация със съотношението LH/FSH. В отговор на този механизъм са разработени аналози като потенциални терапевтични стратегии, насочени към подобряване на функцията на овулация чрез възстановяване на импулсния ритъм на GnRH.

Нова стратегия за задействане на овулация: Традиционното задействане на hCG представлява риск от синдром на овариална хиперстимулация (СОХС) по време на циклите на ин витро оплождане (IVF). Чрез прецизно регулиране на пика на LH, честотата на OHSS може да бъде намалена. Клинично изпитване, включващо 50 пациенти, показва, че честотата на овулация, предизвикана от Kisspeptin (6,4 nmol/kg), е сравнима с тази на hCG групата (92% срещу 94%), но честотата на тежък OHSS е значително намалена (0% срещу 12%).

Регулиране на прозореца за имплантиране на ембриони: Чрез регулиране на експресията на гени, свързани с възприемчивостта на ендометриума (като HOXA10, LIF), средата за имплантиране на ембриони се оптимизира. Експериментите с животни показват, че лечението може да увеличи кръвния поток на ендометриалните спирални артерии и да регулира експресията на 3, като по този начин подобрява скоростта на имплантиране на ембриона.

Лечение на хормонално зависими тумори: инхибира растежа на хормонално зависими тумори като рак на гърдата и рак на простатата чрез GPR54 рецептор. Проучванията на механизма показват, че може да блокира сигналния път на естрогенния рецептор (ER) и да индуцира апоптоза на туморни клетки. В модела на рак на гърдата комбинацията от лечение с тамоксифен може значително да забави прогресията на тумора (степен на инхибиране от 65%).

Изследване на механизма за инхибиране на метастазите: Kisspeptin-10 инхибира инвазията на туморни клетки чрез понижаване на експресията на матриксната металопротеиназа-2/9. Експериментът с меланомна клетъчна линия показа, че лечението може да намали скоростта на клетъчна миграция с повече от 50% и да намали образуването на белодробни метастатични възли.