Tesamorelin капсулиса аналози на освобождаващия хормон на растежния хормон (GHRH), прилагани чрез инжекция. Те са синтетични пептиди, съставени от 29 аминокиселини с молекулно тегло приблизително 3300 Da. Пептидните лекарства лесно се разграждат от протеази и пептидази в стомашно-чревния тракт след перорално приложение, което води до изключително ниска бионаличност (обикновено<1%). Even if some peptide fragments are not degraded, they will be further metabolized in the liver and cannot effectively reach the target organ (pituitary gland). It uses polymers or liposomes to protect peptide segments from enzymatic hydrolysis, and can be combined with absorption enhancers such as bile salts and surfactants. Enteric coating can control the release of drugs in specific parts of the intestine.
Нашите продукти
Tesamorelin COA
Данни върху животни за Tesamorelin Capsules липидни наночастици (LNP): пероралната бионаличност при макаци е само 0,7%
Tesamorelin капсули is an artificially synthesized growth hormone releasing hormone (GHRH) analogue, currently only used in injectable form for clinical purposes. Due to its peptide structural characteristics, oral administration faces the challenge of extremely low bioavailability. This study evaluated the oral absorption effect of Tesamorelin encapsulated in lipid nanoparticles (LNPs) in a macaque model. The results showed that the average bioavailability after a single administration was only 0.7%, significantly lower than that of the injectable form (>90%).
Предистория и научни въпроси
Клинични нужди и предизвикателства при прилагане на Tesamorelin
+
-
Tesamorelin е одобрен за лечение на нарушения на липидния метаболизъм, свързани с ХИВ (намаляване на висцералната мазнина и подобряване на метаболитния синдром) чрез активиране на хипофизните GHRH рецептори и насърчаване на освобождаването на ендогенен растежен хормон (GH). Въпреки това, сегашната му форма на дозиране е подкожна инжекция веднъж дневно, което има проблеми като лошо спазване на пациента и реакции на мястото на инжектиране. Разработването на орални лекарствени форми се превърна в незадоволена клинична нужда.
Предизвикателства при оралната абсорбция на пептидни лекарства
+
-
Tesamorelin се състои от 29 аминокиселини (с молекулно тегло приблизително 3300 Da) и принадлежи към пептидния клас лекарства. Този тип лекарства се сблъскват с две основни пречки пред пероралната абсорбция:
Химическа бариера: Протеазите и пептидазите в стомашно-чревния тракт (GI) могат бързо да разграждат пептидните вериги, което води до инактивиране на лекарството.
Физическа бариера: Тесните връзки на чревните епителни клетки ограничават проникването на големи молекули, а пептидните лекарства имат силна хидрофилност, което затруднява абсорбирането им чрез пасивна дифузия.
Технически предимства на липидните наночастици (LNP)
+
-
LNP са нова нано система за доставяне, която подобрява бионаличността на пероралните пептидни лекарства чрез следните механизми:
Защитни лекарства: Липидната двуслойна структура може да предпази лекарствата от контакт с храносмилателни ензими, намалявайки разграждането.
Насърчаване на усвояването:
Мембранно сливане: LNP се сливат с чревната епителна клетъчна мембрана, като директно освобождават лекарства в клетката.
Лимфен транспорт: Някои LNP могат да бъдат поети от М клетки и да заобиколят ефекта на първото преминаване на черния дроб през лимфната система.
Мукозна адхезия: Повърхностните модификации (като хитозан) могат да удължат времето на престой на лекарствата в червата.
Дизайн на проучване за перорална бионаличност за макаци
Избор на животни: Възрастни мъжки макаци (n=6, тегло 4-6 kg), тъй като чревната физиология на макаците е много подобна на тази на хората и регулаторният механизъм на оста GH-IGF-1 е запазен.
Групов дизайн:
Контролна група: Подкожно инжектиране на Tesamorelin (2 mg/kg, стандартна клинична доза).
Експериментална група: Перорално приложение на Tesamorelin, капсулиран в LNP (доза, еквивалентна на 2 mg/kg свободен пептид).
Начин на приложение:
Инжекционна група: Подкожна инжекция в корема, разредена с физиологичен разтвор.
Орална група: Капсулна форма (пълна с LNPs лиофилизиран-изсушен прах), приета на празен стомах с 10 mL вода.
Формула и характеристика на съставите на LNP
Състав: Липидни материали: DOTAP (катионни липиди), DSPC (неутрални фосфолипиди), холестерол (стабилна структура). Повърхностна модификация: Полиетилен гликол (PEG) -2000 (намалява адхезията на лигавицата и насърчава лимфния транспорт). Зареждане с лекарство: Моларно съотношение Tesamorelin към липид 1:10, приготвено чрез метод на хидратиране на тънък слой.
Характеристика: Размер на частиците: Средният размер на частиците, измерен чрез динамично разсейване на светлината (DLS) е 120 ± 15 nm.
Дзета потенциал: +25 ± 3 mV (катионната повърхност улеснява адхезията на лигавицата).
Encapsulation rate: determined by high performance liquid chromatography (HPLC)>90%.
03. Фармакокинетично (PK) вземане на проби и откриване
Времеви точки за вземане на проби: И групата с инжектиране, и групата с перорално вземане на венозна кръв преди прилагане и на 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часа след прилагане.
Метод на тестване:
Концентрация на Tesamorelin: Течна хроматография-масспектрометрия (LC-MS/MS) с долна граница на количествено определяне от 0,1 ng/mL.
Нива на GH и IGF-1: Ензимно свързан имуносорбентен анализ (ELISA).
Изчисляване на бионаличността:
AUC (площ под кривата на лекарството време): Изчислете AUC ₀₋₂₄ на инжекционната група и пероралната група, като използвате трапецовиден метод.
Относителна бионаличност (F%):
Експериментални резултати и анализ на данни
Фармакокинетични параметри
| Параметър | Група за инжектиране (подкожно) | Устна група (LNP) |
| Cmax (ng/mL) | 125 ± 18 | 1.2 ± 0.3 |
| Tmax (h) | 0.5 (0.25-1) | 2.0 (1-4) |
| AUC (ng·h/mL) | 580 ± 72 | 4.1 ± 0.9 |
| t1/2 (h) | 3.2 ± 0.5 | 1.8 ± 0.3 |
| F% | 100% (референтен стандарт) | 0.7% ± 0.2% |
Анализ на причините за изключително ниската бионаличност
Доминираща деградация
Стомашно-чревна ензимна хидролиза: In vitro експерименти със симулирано храносмилане показват, че LNPs освобождават<10% of the drug within 30 minutes in gastric juice (pH 1.2, containing pepsin), but degrade>80% в чревна течност (рН 6,8, съдържаща трипсин) в рамките на 2 часа.
Чревна микробиота: Чревната микробиота на макаците може да секретира допълнителни протеази, допълнително ускорявайки разграждането на лекарството.
Граница на абсорбция
Недостатъчна пропускливост: Въпреки че LNP насърчават мембранното сливане, Tesamorelin има високо молекулно тегло и ниска ефективност на междуклетъчния транспорт.
Ограничен лимфен транспорт: PEG модификацията намалява усвояването на М клетките, което води до недостатъчен байпас на лимфната система.
Ефект на първо преминаване
След перорално приложение някои лекарства навлизат в черния дроб през порталната вена и се метаболизират в неактивни фрагменти (като пептиди Tesamorelin 1-15).
Принципът и предимствата на освобождаването на дебелото черво
Освобождаването на дебелото черво се основава главно на характеристиките на реакцията на Eudragit FS30D към различни pH среди. По време на процеса на приготвяне на лекарството Tesamorelin се капсулира в покривен слой, съставен основно от Eudragit FS30D. След като пациентът приемеTesamorelin капсулиорално, покритието на Eudragit FS30D остава непокътнато по време на престоя на капсулата в стомаха поради киселинната среда в стомаха и лекарството няма да се освободи. Когато стомахът се изпразни, капсулата навлиза в тънките черва и рН в предния край на тънките черва е относително ниско, докато покриващият слой все още може да остане стабилен. С перисталтиката на тънките черва лекарството постепенно се придвижва към дисталния край на тънките черва. Когато достигне средната и долната част на тънките черва и дебелото черво, местното pH се повишава до диапазона на разтваряне на Eudragit FS30D и покриващият слой бързо се разтваря, освобождавайки лекарството от дебелото черво.
Предимства на освобождаването на дебелото черво
Стомахът има силно кисела среда и голямо количество пепсин, което прави много лекарства лесно разграждащи се и неактивни в стомаха. Чрез освобождаване от дебелото черво Tesamorelin може да избегне суровата среда на стомаха, като гарантира целостта и активността на лекарството и подобрява неговата стабилност. Някои лекарства, освободени в горната част на стомашно-чревния тракт, могат да стимулират лигавицата на стомаха и тънките черва, причинявайки нежелани реакции като гадене, повръщане и коремна болка. Лигавицата на дебелото черво е относително толерантна и освобождаването на Tesamorelin в дебелото черво може да намали стимулацията на лекарството върху горната част на стомашно-чревния тракт и да подобри поносимостта на пациента.
Анализ на причините за внезапното намаляване на повърхността, абсорбирана от дебелото черво
В сравнение с тънките черва повърхността на лигавицата на дебелото черво е относително гладка, а броят и сложността на гънките на лигавицата са значително по-ниски от тези на тънките черва. Лигавицата на тънките черва има голям брой кръгли гънки, власинки и микровласинки, които значително увеличават абсорбционната повърхност на тънките черва, което го прави основното място за усвояване на хранителни вещества в човешкото тяло. Лигавицата на дебелото черво обаче има по-малко гънки и относително равна повърхност, което директно води до относително малка абсорбционна повърхност на дебелото черво. Тънкочревните въси са малки издатини, образувани от мукозния епител на тънките черва и lamina propria, изпъкнали в чревния лумен. Повърхността на вилите е покрита с голям брой микровили, които допълнително разширяват абсорбционната зона на тънките черва. В лигавицата на дебелото черво обаче липсват вилозни структури и броят на микровилите е изключително малък, което води до значителна разлика в абсорбционната функция между дебелото черво и тънките черва, със значително намалена абсорбционна повърхност.
Съдържанието на дебелото черво включва главно несмлени остатъци от храна, вода, електролити и голямо количество бактерии. КогаTesamorelin капсулиосвобождаване на лекарства в дебелото черво, лекарствата трябва да бъдат диспергирани в съдържанието на дебелото черво. В сравнение с относително еднородния химус в тънките черва, свойствата на съдържимото на дебелото черво са по-сложни и вискозни, което може да ограничи дисперсията на лекарствата и да затрудни образуването на еднороден лекарствен разтвор или малки частици, като по този начин засяга контактната зона между лекарствата и лигавицата на дебелото черво и допълнително намалява абсорбционната повърхност. По време на процеса на освобождаване в дебелото черво лекарствата могат да се агрегират поради уникалната среда на дебелото черво. Например, може да има взаимодействия между някои лекарствени молекули или лекарството може да се свърже с определени компоненти в съдържанието на дебелото черво, което води до образуването на по-големи агрегати от лекарството. Тези агрегати трудно преминават през междуклетъчните пространства на лигавицата на дебелото черво или се поемат от клетките, което води до намаляване на действителния брой лекарствени молекули, налични за абсорбция, еквивалентно на допълнително намаляване на абсорбционната повърхност.
Въпреки че Eudragit FS30D избира да освобождава лекарства в среда с по-високо pH в дебелото черво, има и определени разлики в стойностите на pH в различните части на дебелото черво, които могат да бъдат повлияни от фактори като храна и болести. В някои случаи локалната стойност на рН на дебелото черво може да се отклони от оптималния диапазон на разтваряне на Eudragit FS30D, засягайки скоростта на освобождаване и степента на лекарството. В допълнение, стойността на pH може също да повлияе на химическата стабилност и разтворимостта на Tesamorelin, като по този начин повлияе на абсорбцията на лекарството.
Ако разтворимостта на лекарството в дебелото черво е лоша, дори и да се освободи, то е трудно да се абсорбира ефективно, което означава, че абсорбционната повърхност не се използва напълно. В дебелото черво има голям брой бактерии, които съставляват микробната общност на дебелото черво. Бактериите могат да произвеждат различни ензими за метаболизиране и преобразуване на лекарства. Някои бактериални ензими могат да разградят или модифицират Tesamorelin, променяйки структурата и активността на лекарството, засягайки неговата абсорбция и ефикасност.
Често задавани въпроси
Какво прави tesamorelin?
+
-
TESAMORELIN (TES a moe REL in) намалява излишните мазнини в областта на корема при хора с ХИВ и липодистрофия. Действа чрез повишаване на нивата на хормона на растежа в организма. Това намалява количеството мазнини, съхранявани в областта на стомаха.
Защо tesamorelin беше забранен?
+
-
Писмото на FDA подчертава въпроси, свързани предимно с химията, производството и контрола. Неговите запитвания се фокусираха върху микробиологията, анализите, примесите и стабилността на лиофилизирания продукт и крайното възстановено лекарство.
Tesamorelin подобен ли е на Ozempic?
+
-
Но има вероятност да разпознаете имената Ozempic, Wegovy и дори инсулин. Всички те са пептиди. Tesamorelin също е пептид, но принадлежи към различен клас и има потенциала да лекува множество проблеми.
Законен ли е пептидът tesamorelin?
+
-
Обширните клинични доказателства в подкрепа на ефикасността на tesamorelin, съчетани с одобрения му от FDA-статут и установен профил на безопасност, го позиционират като важна терапевтична възможност за пациенти с липодистрофия,-свързана с HIV.
Как да получа достъп до закупена от мен тема?
+
-
Инжекцията Tesamorelin се използва за намаляване на количеството допълнителна мазнина в областта на стомаха при възрастни с човешки имунодефицитен вирус (HIV), които имат липодистрофия (повишени телесни мазнини в определени области на тялото). Инжекцията Tesamorelin не се използва за подпомагане на загуба на тегло.
Популярни тагове: tesamorelin капсули, доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба