Бензимидазоле важно азотно хетероциклено съединение, което има широк спектър от биологични активности и фармацевтични приложения. В органичния синтез методите за синтез на бензимидазол включват главно следното:
1. Диазо метод:
Диазониевият метод е един от традиционните методи за получаване на бензимидазол. Както е показано на фигурата по-долу, първо реагирайте на нитробензен с алдехиди или кетони, за да генерирате диазосъединения, съдържащи ацил, и след това използвайте медни катализатори за реакции на свързване на Kanaiji, за да генерирате бензимидазол.
Получаването на бензимидазол по диазониев метод е тромаво, има високи изисквания за разтворители и реакционните условия са относително сурови, така че обикновено не е подходящ за промишлено производство и широкомащабен синтез.
Следните са експерименталните етапи на диазониевия синтез на бензимидазол:
Стъпка 1: Приготвяне на нитритна сол на анилин:
Вземете подходящо количество анилин (1 mmol) и го добавете към 10 mL ледена оцетна киселина и 5 mL вода, след което бавно добавете натриев нитрит (1 mmol) към разтвора. След разбъркване в продължение на 5 минути го поставете във водна баня на 0 градуса, за да контролирате температурата. По време на реакцията реагентите трябва да се поддържат под 0 градуса. Контролът на температурата на реагентите е от решаващо значение, тъй като нитритът е нестабилен и лесно се разлага. След като реакцията достигне задоволително ниво, нитритът на анилина трябва незабавно да се използва в следващата реакция.
Стъпка 2: Приготвяне на бензен-1,2-диазониева сол:
Бензен{{0}},2-дион (1 mmol) се разтваря в разтвор на натриев хидроксид (1 mmol). След това добавете нитрит, приготвен с анилин, и реагирайте при 0 градуса за 2-3 часа, докато реакцията приключи. По време на реакцията температурата трябва да се контролира под 0 градуса. След реакцията полученият продукт образува твърдо вещество, чиято структура може да се определи спектроскопски.
Стъпка 3: Приготвяне на бензимидазол:
Вземете бензен{{0}}, 2-диазониева сол (1 mmol), добавете диетил тиоацетат (2 mmol), разбъркайте и реагирайте при 0 градуса за 2-3 часа, докато реакцията приключи пълен. След завършване на реакцията, реакционният разтвор се добавя на капки в студена вода, за да се образува утайка. След третиране с разредена киселина, продуктът се екстрахира с хлороформ и утайката се изсушава над Na2S04. Структурата на получения продукт може да бъде анализирана чрез ЯМР спектроскопия.
2. Метод с органичен разтворител:
Методът с органичен разтворител е икономичен и удобен метод за синтез на бензимидазол. Първо, фталовата киселина и аминофенолът се кондензират чрез топлина, за да се получи 1,2-фенилендиамин (т.е. о-фенилендиамин), и след това реагират чрез нагряване в органичен разтворител, за да се получи бензимидазол. Методът не се нуждае от твърде много катализатори и реакционни условия и има проста работа и висок добив.
стъпка:
(1) Натрошете 2-аминобензонзимидазол:
Добавете 2-аминобензонзимидазол в топковата мелница и извършете топково смилане заедно с тялото на топковата мелница и средата за топкова мелница, докато се пулверизира равномерно, за да се получи прах с микронни размери. Целта на раздробяването е да се увеличи специфичната повърхност на 2-аминобензозимидазола, което е от полза за последващата реакция.
(2) Реакция на ацилиране:
Добавете пулверизирания 2-аминобензозимидазол и карбоксилна киселина или анхидридни реагенти в реакционния котел в определена пропорция, прекарайте инертен газ (като азот) и започнете реакцията на ацилиране при определена температура. Специфичните реакционни условия варират в зависимост от различните реагенти и разтворители. Обикновено реакционната температура е между 70-120 градуса C., а времето за реакция е 4-24 часа.
(3) Алкално усилване:
След реакцията добавете определено количество алкали (като натриев сулфат, натриев хидроксид и др.), за да насърчите завършването на реакцията. Количеството на добавената основа обикновено е 1-2 пъти масата на карбоксилната киселина или анхидриден реагент, а реакционното време е 10-30 минути.
(4) Разделяне и пречистване:
Реакционната смес се излива в разделителна фуния, изплаква се с вода и други разтворители, за да се получи млечнобял междинен продукт. Междинният продукт се прехвърля в ротационен изпарител и разтворителят се отстранява чрез контролиране на температурата и вакуума, за да се получи предварително пречистен продукт. Накрая, продуктът може да бъде изсушен в ексикатор, за да се получи бензимидазоловият продукт.
Най-общо казано, процесът на получаване на бензимидазол на базата на метода на органичния разтворител е относително прост, но трябва да се обърне внимание на избора на реакционните условия и пречистването на междинните продукти по време на реакцията. Чрез многократно тестване и оптимизиране може да се получи бензимидазол с висока чистота.
3. Метод с цинков хлорид:
Методът с цинков хлорид също е важен метод за получаване на бензимидазол. Чрез взаимодействие на халобензен с урея се генерира 2-халофенилурея и след това се подлага на реакция на заместване с катализатор цинков хлорид за генериране на бензимидазол. Катализаторът цинков хлорид играе важна роля в тази реакция, което може да увеличи скоростта на реакцията и добива.
Стъпките на метода с цинков хлорид са както следва:
3.1. Предварителна обработка: Съберете необходимите суровини и реактиви. Основните суровини за синтеза на бензимидазол са 1,2-фенилендиамин и ацетилови вещества. Освен това са необходими реактиви като натриев карбонат, цинков хлорид и етанол.
3.2. Пригответе реагентите: първо разтворете фенилендиамин в 10 mL етанол и разбъркайте, докато се разтвори напълно. След това към него се добавя 37 процента НС1 и се продължава разбъркването. Добавете достатъчно натриев карбонат, за да коригирате рН на реакционната система до около 7-8 и след това добавете етанол.
3.3. Добавете цинков хлорид: Разтворете цинковия хлорид в подходящо количество етанол, след което бавно добавете към реагента, като продължавате да разбърквате. Температурата на реакционната маса се поддържа да не надвишава 30 градуса след добавянето.
3.4. Реакция: Разбъркайте реагента при стайна температура за 3-6 часа, докато се образува продуктът. По време на реакцията може да се генерира малко количество хлороводород, което трябва да се отстрани навреме.
3.5. Възстановяване на продукта: след като реакцията приключи, реакционният разтвор се филтрува през филтърна хартия и след филтруване се получава твърд продукт. Продуктът се разтваря отново с 10 mL етанол и се обезцветява с активен въглен, за да се получи чист продукт.
3.6. Тестване на продукта: тестване на чистотата, структурата и физичните свойства на продукта, като измерване на неговата точка на топене, спектър и други свойства, за да се определи дали продуктът отговаря на изискванията. При реална работа е необходимо да се оптимизират реакционните условия, включително реакционната температура, времето за реакция, количеството на реагента и други фактори, за да се постигне по-добър реакционен ефект и добив на продукта.
При метода с бензимидазол цинков хлорид, цинковият хлорид действа като катализатор, за да подпомогне реакцията на кондензация на анилинови и ацетилови съединения. Бензимидазолът, произведен по метода, има висока финост, контролируемост и висока ефективност и е един от важните методи за синтез на бензимидазол.
4. Метод на метален катализ:
Метално-катализираният метод е един от нововъзникващите методи за получаване на бензимидазол, а често използваните метални катализатори включват паладий, мед, желязо и други подобни. Сред тях паладиевият катализатор се използва широко при получаването на бензимидазол. Специфичният метод е, че реагенти като р-фенилендиамин и ароматна ацилмравчена киселина се добавят в реакционната система и бензимидазолът се генерира чрез реакцията на окисление на паладиевия катализатор.
4.1. Никелов каталитичен метод:
Синтезът на бензимидазол с помощта на никелов катализатор се осъществява чрез CN реакция на кръстосано свързване на ароматни амини чрез карбонилни междинни съединения. Следните са специфичните стъпки на синтез:
Стъпка 1: При основни условия се приготвят хидроксиди на ароматни амини и се превръщат в донори на ароматни амини. В реакцията е необходимо да се използва метален редуциращ агент (като Zn), за да се редуцира азотният атом на ароматния амин.
Стъпка 2: Донорът и карбенът (CHCl3/TMF/Ni) се добавят към реакцията и катализаторът се редуцира до Ni(0) от Ni(CO)4 до образуване на карбонилно междинно съединение, което се образува от присъединителна реакция с карбен.
Стъпка 3: При условие на нагряване и разбъркване, междинният продукт образува съответното съединение на бензимидазол чрез вътрешен протонен трансфер и продуктът може да бъде пречистен чрез водна екстракция и колонна хроматография.
4.2. Паладиев катализиран метод:
Използването на паладиев катализатор за синтезиране на бензимидазол е метод с висока селективност, висок добив и бърза скорост на реакцията. Стъпките на този метод са както следва:
Етап 1: Реакция на кондензация на анилин и ароматна киселина (или функционализиран арилхалид) при основни условия за генериране на бензамид на ароматна киселина.
Стъпка 2: добавяне на паладиев катализатор и алкално вещество, за да накара бензамида на ароматната киселина да претърпи реакция на дехидратация, за да образува ароматен амид и след това да реагира с алдехид или кетон, за да генерира междинно съединение, съдържащо NC и CC връзки.
Стъпка 3: След това междинният продукт се редуцира каталитично от паладиев катализатор, за да се образува съответният продукт от бензимидазол.
В заключение, метално-катализираният синтез на бензимидазол има много предимства, като добра специфичност, висока ефективност, икономичност и лесна работа. Тази статия описва двата най-често срещани метода за синтез на бензимидазол: катализиран с никел и катализиран с паладий. Особено методът на паладиев катализ е широко използван в промишленото производство на бензимидазол поради неговите предимства на висока селективност, бърза скорост на реакция и проста работа.
Освен това има някои други синтетични методи, като реакцията на кондензация на нафталин и урея за генериране на бензимидазол и други подобни. Най-общо казано, има различни синтетични методи за бензимидазол и подходящ метод може да бъде избран според различни реакционни условия и реакционни системи.