Тедуглутиде синтетично пептидно лекарство, което е насочено към самия чревен тракт за лечение. Той имитира и подобрява физиологичните функции на естествения човешки чревен глюкагон-като пептид-2 (GLP-2), представляващ промяна на парадигмата от „пасивна хранителна подкрепа“ към „активно функционално възстановяване“ за пациенти с чревна дисфункция. Това лекарство прецизно активира GLP-2 рецепторите на чревните епителни клетки, като систематично насърчава пролиферацията на чревните лигавични власинки, задълбочаването на криптите и подобряването на кръвния поток, като по този начин значително разширява зоната на ефективна абсорбция на червата, забавя времето за стомашно-чревно преминаване и повишава способността му да абсорбира вода и хранителни вещества. За пациенти с тежка чревна неадаптация, като синдром на късо черво, които разчитат на пълно парентерално хранене, основната стойност на Teduglutide се крие в способността му постепенно да възстановява автономните физиологични функции на червата, с цел намаляване или дори премахване на зависимостта през целия живот от интравенозно хранене и намаляване на рисковете от чернодробно увреждане, инфекция и тромбоза, свързани с това. Това е не само алтернативна терапия, но и стратегия за регенеративно лечение, насочена към възстановяване на чревната цялост, подобряване на дългосрочната прогноза и качеството на живот.
|
Персонализирани капачки и тапи за бутилки:
|
|
Тедуглутид демонстрира забележителна ефикасност при лечението на синдрома на късото черво (SBS). Основният механизъм на действие, клиничните ефекти и политическата подкрепа за това лекарство са както следва:
Основен механизъм на действие: Насърчава чревната компенсация и подобрява абсорбционната функция
Тедуглутид е първият в света GLP-2 аналог, одобрен за употреба при SBS. Той имитира ефектите на естествения GLP-2 за активиране на рецепторите на повърхността на чревните клетки, задействайки следните ключови физиологични реакции:
Насърчаване на растежа на чревната лигавица
Стимулира пролиферацията на клетките на криптата, увеличава височината на вилуса и дебелината на лигавицата, като по този начин разширява зоната на чревна абсорбция.
Инхибират секрецията на стомашна киселина
Намалете стимулирането на стомашната киселина върху чревната лигавица, защитавайки чревната бариерна функция.
Регулиране на чревната перисталтика
Забавете скоростта на преминаване на чревното съдържание, удължете времето за контакт на хранителните вещества и подобрете ефективността на абсорбция.
Насърчаване на ангиогенезата
Подобрява чревния кръвоток, подобрява условията за транспортиране на хранителни вещества.
Тези механизми работят заедно, за да помогнат на пациентите със SBS да постигнат възстановяване на чревната автономна функция и да намалят зависимостта от парентерално хранене (PN).
Клиничен ефект: Значително намалява нуждата от ПН, подобрява качеството на живот
|
|
|
|
Множество клинични проучвания са потвърдили ефективността на Teduglutide при лечението на SBS:
Възрастни пациенти:
24-седмично лечение: 63% от пациентите са имали намаление с По-голямо или равно на 20% в приема на PN на седмица; 39% от пациентите са успели да преустановят PN/парентералната инжекция за повече от или равно на 3 дни седмично.
30-месечно лечение: 33% от пациентите напълно са се отървали от зависимостта от PN, а над 90% от пациентите са имали намаление с По-голямо или равно на 20% в приема на PN.
Педиатрични пациенти:
24-седмично лечение: 12% от децата напълно са се отървали от зависимостта от PN, а 69% от децата са имали намаление с По-голямо или равно на 20% в приема на PN; средното дневно време за инфузия на PN за децата от експерименталната група е намалено с 3 часа, намаление от 42% в сравнение с изходното ниво.
Казус от практиката: 4-годишно дете със SBS, което е получило лечение с Teduglutide, е имало 50% намаление на дневния обем на инфузия, наддало е с 20,4 килограма тегло, пораснало с 2 сантиметра на височина, показало значително подобрение в психическото състояние и можело да учи нормално и да рецитира древни стихотворения със значително подобрение в качеството на живот.
Подкрепа на политиката: Ускорено прилагане, запълване на празнината в националното лечение
|
|
|
|
Международно признание:Тедуглутид е одобрен в страни и региони като Европа, Америка и Япония за лечение на пациенти със СБС на възраст 1 година и повече, а също така е одобрен за употреба при деца на възраст 4 месеца и повече в Япония.
Вътрешен пробив:
Пилотен проект: Разчитайки на политиките на международната пилотна зона за медицински туризъм Hainan Boao Lecheng, Teduglutide завърши първото си клинично приложение в Китай през май 2023 г., като се възползва от множество пациенти със SBS.
Официално одобрение: През февруари 2024 г. Китайската национална администрация за медицински продукти (NMPA) одобри Teduglutide за употреба при възрастни и деца на възраст 1 година и повече със SBS, превръщайки се в първото лекарство за лечение на SBS в Китай.
Политика за носене на лекарства при изписване: След оценка пациентите могат да вземат не повече от 12 седмици от лекарството от Boao и да продължат лечението на първоначалното място за лечение, което значително подобрява удобството на лечението.
Безопасност и поносимост: Като цяло добра, изисква се редовно наблюдение
|
|
|
Чести нежелани реакции:Включва гадене, главоболие, коремна болка и инфекции на горните дихателни пътища, предимно леки до умерени и поносими.
Дългосрочни-рискове:Редовно проследяване на чревните туморни маркери (поради потенциалното стимулиране на клетъчната пролиферация от GLP-2 аналози), но настоящите клинични данни не показват значително увеличение на честотата на тумори.
Специални популации:Децата пациенти трябва да следят внимателно показателите за растеж и развитие, за да се гарантира безопасността на лекарствата.
Тедуглутиде важно биоактивно вещество с множество физиологични и биохимични функции. В лабораторията тиглутидът може да се синтезира чрез различни методи. Следното е един от често използваните методи за синтез:
Химично уравнение:
(Уравнение 1) C5H9НЕ4+C3H10N2.HCl → - глутамоил пропандиамин хидрохлорид
(Уравнение 2) - глутамоил пропандиамин хидрохлорид+C14H10O3→ изходно съединение на Tidulutide
(Формула 3) Основното съединение на Tidulutide+H4N2→ цистеиновото производно на Tidulutide
(Формула 4) Цистеиново производно на Tidulutide+HCl → Тиоаминокиселинно производно на Tidulutide
(Формула 5) Тиоаминокиселинно производно на Tidulutide+BrCN → Tidulutide
Изходни материали и реактиви
Изходни материали: L-глутаминова киселина, малондиамин хидрохлорид, бензоен анхидрид и др.
Стъпки на синтез
(1) Смесете L-глутаминова киселина с пропилей диамин хидрохлорид, добавете концентрирана сярна киселина като катализатор и загрейте до състояние на обратен хладник. По време на този процес L-глутаминова киселина претърпява реакция на кондензация, генерирайки междинни продукти - глутамоил пропандиамин хидрохлорид (формула 1).
(2) Генериране на междинни продукти - Смесете глутамилпропилендиамин хидрохлорид с бензоен анхидрид, добавете триетиламин като катализатор и загрейте до състояние на обратен хладник. По време на този процес междинният продукт претърпява реакция на естерификация с бензоен анхидрид, за да се генерира изходното съединение на диделуптин (Формула 2).
(3) Смесете изходното съединение на генерирания тилурутид с хидразин хидрат, добавете триетиламин като катализатор и загрейте до състояние на обратен хладник. По време на този процес изходното съединение претърпява редукционна реакция с хидразин хидрат, за да се генерира цистеиново производно на тигуротид (формула 3).
(4) Смесете цистеиновото производно на генерирания тилурутид с газ хлороводород и го загрейте до състояние на обратен хладник. По време на този процес цистеиновите производни претърпяват реакция на заместване с газ хлороводород, за да генерират тиоаминокиселинно производно на диделуптин (Формула 4).
(5) Смесете тиоаминокиселинните производни на генерирания тилурутид с цианид бромид и загрейте до състояние на обратен хладник. По време на този процес производните на тиоаминокиселините претърпяват реакция на заместване с цианид бромид, за да се получи тилурутид (формула 5).
Горното е общ метод за химичен синтез на тиглутид. Този метод изисква контролиране на реакционните условия като температура, pH стойност, време на реакция и т.н., за да се гарантира чистотата и добива наТедуглутид.
Приготвяне на тедрозид
Добавете 1220 g (2 mol) Fmoc His (Trt) - OH и 230 g (2 mol) HOSu към 10L тригърлена стъклена реакционна колба, разтворете в 4000 ml DMF за 30 минути, след това добавете 412 g DIC и разбъркайте при стайна температура в продължение на 2 часа. Накрая добавете 402 g (2 mol) Gly OBzl. HCl и 300 ml (2 mol) триетиламин и реагира в продължение на 10 часа, за да завърши реакцията и да синтезира Fmoc His (Trt) - Gly. OBzL защитен дипептид. Използвайте 10 пъти количеството реакционна течност за утаяване, филтрирайте и съберете утайката, промийте обилно с вода и изсушете при понижено налягане. След преминаване на инспекцията, твърдото вещество се разтваря в 50% воден разтвор на етанол, добавят се 50 g 5% Pd/c и се провежда каталитично хидрогениране в продължение на 16 часа, за да се завърши концентрацията на етанол. Филтруваният продукт се суши при понижено налягане, за да се получат 644.2g Fmoc His (Trt) - Gly OH като краен продукт, с добив 47.6%.
Добавете 422g (2mol) Fmoc Asp (OtBu) - OH и 230g (2mol) HOSu към 10L тригърлена стъклена реакционна колба, разтворете в 4000ml DMF за 30 минути, след това добавете 412g DIC и разбъркайте при стайна температура в продължение на 2 часа. Накрая добавете 402 g (2 mol) Gly OBzl. HCl и 300 ml (2 mol) триетиламин и реагира в продължение на 10 часа, за да завърши кондензационния синтез на Fmoc Asp (OtBu) - Gly. OBzL защитен дипептид. Използвайте 10 пъти количеството реакционна течност за утаяване, филтрирайте и съберете утайката, промийте обилно с вода и изсушете при понижено налягане. След преминаване на инспекцията, твърдото вещество се разтваря в 50% воден разтвор на етанол, добавят се 50 g 5% Pd/c и се провежда каталитично хидрогениране в продължение на 16 часа, за да се завърши концентрацията на етанол. Филтруваният продукт се суши при понижено налягане, за да се получи крайният продукт 402.1 g Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH, с добив 42.9%. MW: 468
Вземете 500 g 2-Cl Trt Cl смола със стойност на заместване 0,6 mmol/g и добавете DMF набъбваща смола. Вземете 0,6 mol Fmoc Asp (OtBu), разтворете го в подходящо количество DMF, добавете го към горната смола, разбъркайте равномерно, след това добавете 1,2 mol DIEA, разбъркайте и реагирайте в продължение на 3 часа, отстранете реакционния разтвор, измийте го с DMF 3 пъти и го измийте с DCM 3 пъти, за да получите Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt смола със заместване стойност 0,46 mmol/g.
Вземете 500 g смола Wang със стойност на заместване 0,5 mmol/g и добавете DMF набъбваща смола. Вземете 0,5 mol Fmoc Asp (OtBu), разтворете го в подходящо количество DMF и го добавете към горната смола. След равномерно разбъркване добавете 1,0 mol DIC, 0,4 mol HOBt и 0,04 mol 4-N, N-диметилпиридин. Разбъркайте реакцията в продължение на 6 часа, отстранете реакционния разтвор, промийте го три пъти с DMF и го промийте три пъти с DCM, за да получите Fmoc Asp (OtBu) - Wang смола със стойност на заместване от 0,41 mmol/g.
Вземете 0,1 mol от Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt смола от Пример 4 (със стойност на заместване приблизително 0,46 mmol/g), защитете я с 20% разтвор на PIP/DMF за 25 минути, промийте и филтрирайте, за да получите H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt смола без Fmoc.
Разтворете 0,3 mol Fmoc Thr (tBu) и 0,3 mol HOBt в подходящо количество DMF; Вземете още 0,3 mol DIC и бавно го добавете, докато разбърквате. Продължете да разбърквате в продължение на 30 минути и го добавете към смолата H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt, спомената по-горе. Извършете реакция на свързване за 120-300 минути. Крайната точка на реакцията се определя чрез метода с инден кетон. Измийте и филтрирайте, след това предпазете с 20% PIP/DMF разтвор за 25 минути. Промива се и се филтрува, за да се получи H-Thr (tBu) - Lys (Boc) -2-Cl Trt смола. Получаване на пептиден фрагмент 3:
H-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile- Leu-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp (Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tBu)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- смола
H-His(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu )-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu-Asp(Ot Bu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu{{26} }Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tB u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- смола.
ЧЗВ
1. Какви са основните разлики между Teduglutide и обичайните лекарства за диабет (като GLP-1 агонисти)?
Основната цел е различна от целта. Той действа върху GLP-2 рецептора и основната му функция е да насърчава възстановяването и адаптирането на чревната лигавица, с цел подобряване на усвояването на хранителните вещества, вместо да контролира кръвната захар и теглото чрез регулиране на инсулина или апетита.
2. Използването му означава ли, че венозното хранене може да бъде напълно спряно?
Не е задължително. Целта на лечението е значително намаляване (вместо пълно премахване) на зависимостта от парентерално хранене. Ефикасността варира от човек на човек и трябва да се коригира постепенно въз основа на индивидуалната адаптация на червата при внимателно наблюдение на количеството интравенозно хранене.
3. Какви са основните рискове?
Най-критичният риск, за който трябва да се притеснявате, е ускоряването на чревната хиперплазия, което може да доведе до по-бърз растеж на съществуващите стомашно-чревни тумори (включително полипи) или да увеличи риска от потенциални тумори. Преди и по време на лечението трябва да се извършва строг скрининг и наблюдение за стомашно-чревни тумори.
4. Как се отразява на качеството на живот на пациентите?
Чрез намаляване или елиминиране на зависимостта от продължителни интравенозни инфузии всеки ден, пациентите могат да се насладят на по-голяма свобода на движение, по-малко усложнения, -свързани с инфузията (като инфекции, тромбоза) и подобрени психологически чувства, свързани с диетата. Това обаче трябва да се прецени спрямо потенциалното дългосрочно-бреме за лечение и наблюдение.
Популярни тагове: teduglutide cas 197922-42-2, доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба