Абалопаратид, известен още като терлипид, изглежда като бял или почти бял прах в чисто състояние и е синтетично пептидно лекарство. Абапатидът се състои от 34 аминокиселинни остатъка, с молекулна формула C174H300N56O49, CAS 247062-33-5 и молекулно тегло приблизително 3478 далтона. Неговата аминокиселинна последователност е: H-Ser Val Ser Ser Ser Glu Ile Xaa Gln Gly Chr Leu Eu Glu Lys Gln Gln Asp Al Gly Ser Asn The He His Leu Lys Asp Eu Gly OH. Разтворимостта във вода е относително ниска, но може да има известна разтворимост в органични разтворители като метанол и етанол. В допълнение, абапатидът е относително стабилен при киселинни условия, така че оцетната киселина обикновено се използва като основа. Неговата аминокиселинна последователност съдържа множество хирални центрове, така че може да има множество стереоизомери. Той е кисел с pKa стойност 6,0. При киселинни условия неговите аминогрупи се протонират, което го прави по-разтворим във вода. Самият той не е повърхностноактивно вещество, но има свързана с мембраната активност, която може да взаимодейства с клетъчната мембрана и да регулира клетъчната функция. Трябва да се подчертае, че веществото е химикал и неговите химични и физични свойства могат да варират поради фактори като дозирана форма на лекарството, производствен процес, условия на съхранение и т.н. Следователно при практически приложения химичните експериментални процедури трябва да се следват стриктно, за да се осигури безопасна и ефективна употреба.
|
Персонализирани капачки и тапи за бутилки:
|
|
Физични и химични свойства
Това е бял до почти бял лиофилизиран прах с молекулно тегло приблизително 3960 Da. Разтворим е във вода или физиологичен разтвор, като образува безцветен до бледо жълт бистър разтвор. Лиофилизираният прах е стабилен при 2 - 8 градуса, но е чувствителен към светлина и трябва да се съхранява на тъмно място. Търговската формула (като Tymlos®) е стерилен разтвор в предварително напълнена писалка за инжектиране с pH стойност приблизително 5.0 - 6.0 и съдържа бензилов алкохол като консервант.
Фармакологични характеристики
Като селективен PTH1 рецепторен агонист, той значително насърчава образуването на кост чрез периодично приложение, увеличава костната плътност и намалява риска от вертебрални и не-вертебрални фрактури. В сравнение с терипаратид, той има по-нисък риск от хиперкалцемия. Клиничните проучвания показват, че ежедневна подкожна инжекция от 80 ug може да увеличи плътността на лумбалната кост с 9,2% в рамките на 18 месеца.
COA на прах абалопаратид
Нови механични прозрения: Отвъд образуването на кост
Модулация на костната микроархитектура
Въпреки че анаболните ефекти на абалопаратид върху трабекуларната кост са добре-установени, нови изследвания подчертават въздействието му върху кортикалната кост, което е критично за предотвратяване на фрактури на бедрената кост. А 2023 гЖурнал за изследване на костите и минералитепроучване, използващо периферна количествена компютърна томография с висока -резолюция (HR-pQCT), демонстрира, че абалопаратид увеличава кортикалната дебелина и намаляването на порьозността по-ефективно от терипаратид, което потенциално обяснява неговото превъзходно намаляване на риска от невертебрални фрактури (АКТИВНО изпитване: 43% спрямо 39%) на терипаратид.
Противов{0}}възпалителни и анти{1}}окислителни свойства
Хроничното възпаление и оксидативният стрес ускоряват загубата на кост при остеопороза. Предклиничните модели предполагат, че абалопаратид може да смекчи тези процеси чрез понижаване на про{1}}възпалителните цитокини (напр. TNF-, IL-6) и засилване на антиоксидантните ензими (напр. супероксид дисмутаза). А 2022 гOsteoporosis Internationalпроучване установи, че мишки, третирани с абалопаратид-, показват намалена остеокластогенеза и повишена активност на остеобластите при модели на възпалителна костна загуба, което намеква за по-широки терапевтични приложения отвъд свързаната-с възраст остеопороза.
Синергия с Wnt/ -катенинова сигнализация
Пътят Wnt/-catenin е основен за диференциацията на остеобластите. Изглежда, че абалопаратидът регулира Wnt лигандите (напр. Wnt10b) и инхибира склеростина, Wnt антагонист, като по този начин усилва образуването на кост. Този двоен механизъм-активиране на PTH1R и модулация на пътя на Wnt-може да обясни бързите печалби на КМП в сравнение с терипаратид, който няма директни взаимодействия с Wnt.
 |
 |
 |
По-долу ще бъдат описани подробно тези стъпки и съответните им химични уравнения.
Придобиване на целеви гени: Метод на химичен синтез: Ако последователността на абапатидния ген е известна, целевият ген може да бъде синтезиран чрез синтез на пептидна верига в твърда-фаза или синтез на пептидна верига в течна-фаза. Тези методи обикновено използват активирани аминокиселини като суровини и ги свързват чрез серия от реакции на кондензация, за да образуват пептидни вериги. Обичайните кондензиращи агенти включват аминокиселини, защитени от Вос и аминокиселини, защитени от Fmoc.
Метод на генно клониране: Ако последователността на гена на абапамида е неизвестна, гените могат да бъдат извлечени от организми, съдържащи абапамид, чрез технология за генно клониране. Този процес обикновено включва стъпки като изолиране на ген, пречистване и PCR амплификация.
Конструиране на експресионен вектор:Конструиране на плазмиден вектор: Вмъкване на абапатидния ген в плазмидни вектори, често използваните плазмидни вектори включват pET серии и т.н. Този процес включва рестрикционни ендонуклеази, разрязващи целевия ген и плазмидния вектор, както и ДНК лигази, свързващи целевия ген с плазмидния вектор.
Конструиране на вирусни вектори: За клетки на бозайници е необходимо да се конструират подходящи вирусни вектори, като ретровирусни вектори или аденовирусни вектори, за да се въведе ефикасно абапенетин генът в клетките.
Трансфекция на клетки гостоприемници: Трансфекция на прокариотни клетки: Прехвърлете конструирания експресионен вектор в прокариотни клетки, като Е. coli. Общите методи за трансфекция включват електропорация и липозомна трансфекция. След трансфекция, клетките трябва да бъдат култивирани в избраната културална среда, за да се скринират за стабилни експресионни клонове.
Трансфекция на еукариотни клетки: За клетки на бозайници вирусните вектори могат да бъдат въведени в клетки, като се използват методи като съвместно утаяване с калциев фосфат, електропорация или липозомна трансфекция. След трансфекция клетките трябва да бъдат култивирани при подходящи условия, за да се улесни експресията на целевия протеин.
Експресия и пречистване на протеини:Индуцирана експресия: След успешна трансфекция на целевия ген в клетки гостоприемници, трябва да се добавят индуктори като IPTG (за Escherichia coli) или вирусна инфекция (за клетки на бозайници), за да се индуцира експресията на целевия протеин. След индукция на експресия, целевият протеин в клетката гостоприемник ще образува телца на включване или ще секретира в извънклетъчната течност заедно с хетеропротеините.
Разделяне и пречистване: използвайте различни технологии за разделяне и пречистване, като центрофугиране, филтриране, афинитетна хроматография, гел филтрационна хроматография и ултрафилтрация, за да изолирате и пречистите целевия протеин от тялото на включване или извънклетъчната течност. В този процес може да е необходима комбинация от множество техники за получаване на абапатид с висока-чистота.
Ренатурация: По време на процеса на разделяне и пречистване абапатидът може да образува неразтворими включени тела. Следователно, след получаване на абапатид с висока{1}}чистота, е необходимо да се извърши операция по повторно нагъване в
Показания: Лечение на остеопороза и намаляване на риска от фрактури
Функцията на ts в клинично приложение се проявява като:
Намаляване на риска от вертебрални и не{0}}вертебрални фрактури
Клинично проучване фаза III (АКТИВНО), включващо 2463 жени в постменопауза с остеопороза, показва, че след ежедневно подкожно инжектиране на 80 микрограма абалопаратид в продължение на 18 месеца, честотата на нови вертебрални фрактури е намалена със 73% в сравнение с групата на плацебо, а честотата на не-вертебрални фрактури е намалена с 43%.
При японски пациенти с остеопороза в постменопауза, след 78 седмици лечение с абалопаратид, костната плътност на лумбалния гръбначен стълб, цялата тазобедрена става и шийката на бедрената кост се е увеличила съответно с 12,5%, 4,3% и 4,3% и не са настъпили нови вертебрални фрактури.
Подобряване на маркерите на костния метаболизъм
По време на периода на лечение серумното ниво на проколаген N-терминален пропептид тип I (PINP, маркер за образуване на кост) значително се повишава, достигайки до 140% от изходното ниво, и остава по-високо от изходното ниво с 25% след 18 месеца лечение.
Серумното ниво на колаген тип I карбокси{0}}терминален кръстосано-пептид (CTX, маркер за костна резорбция) се повишава за кратко в ранния етап на лечението и след това постепенно намалява, което показва, че абалопаратид има слаб стимулиращ ефект върху костната резорбция и има тенденция да се балансира с течение на времето.
Нови механични прозрения: Отвъд образуването на кост
Модулация на костната микроархитектура
Въпреки че анаболните ефекти на абалопаратид върху трабекуларната кост са добре-установени, нови изследвания подчертават въздействието му върху кортикалната кост, което е критично за предотвратяване на фрактури на бедрената кост. А 2023 гЖурнал за изследване на костите и минералитепроучване, използващо периферна количествена компютърна томография с висока -резолюция (HR-pQCT), демонстрира, че абалопаратид увеличава кортикалната дебелина и намаляването на порьозността по-ефективно от терипаратид, което потенциално обяснява неговото превъзходно намаляване на риска от невертебрални фрактури (АКТИВНО изпитване: 43% спрямо 39%) на терипаратид.
Противов{0}}възпалителни и анти{1}}окислителни свойства
Хроничното възпаление и оксидативният стрес ускоряват загубата на кост при остеопороза. Предклиничните модели предполагат, че абалопаратид може да смекчи тези процеси чрез понижаване на про{1}}възпалителните цитокини (напр. TNF-, IL-6) и засилване на антиоксидантните ензими (напр. супероксид дисмутаза). А 2022 гOsteoporosis Internationalпроучване установи, че мишки, третирани с абалопаратид-, показват намалена остеокластогенеза и повишена активност на остеобластите при модели на възпалителна костна загуба, което намеква за по-широки терапевтични приложения отвъд свързаната-с възраст остеопороза.
Синергия с Wnt/ -катенинова сигнализация
Пътят Wnt/-catenin е основен за диференциацията на остеобластите. Изглежда, че абалопаратидът регулира Wnt лигандите (напр. Wnt10b) и инхибира склеростина, Wnt антагонист, като по този начин усилва образуването на кост. Този двоен механизъм-активиране на PTH1R и модулация на пътя на Wnt-може да обясни бързите печалби на КМП в сравнение с терипаратид, който няма директни взаимодействия с Wnt.
Той представлява значителен напредък в терапията на остеопороза, предлагайки несравнимо намаляване на фрактурите и подобрения на костната плътност с благоприятен профил на безопасност в сравнение с терипаратид. Неговото селективно свързване с PTH1 рецептор минимизира риска от хиперкалциемия, докато неговият 18-месечен лимит на лечение балансира ефикасността с повишено внимание по отношение на опасенията за остеосаркома.
За високо{0}}рискови жени в постменопауза това е трансформиращ вариант, особено когато антирезорбтивните средства са неуспешни или са противопоказани. Високата му цена и изискването за инжектиране обаче ограничават широкото му използване, което подчертава необходимостта от продължаващи изследвания на перорални формулировки и разширени показания.
Често задавани въпроси
Каква е разликата между терипаратид и абалопаратид?
+
-
Абалопаратид (ABL) и терипаратид (TPTD) са аналози на паратироидния хормон (PTH) за остеопороза, като и двата стимулират образуването на кости, но ABL показва по-силни ефекти, увеличавайки костната минерална плътност (BMD) по-значително в тазобедрената става и шията, намалявайки риска от фрактури по-ефективно (особено тазобедрена/невертебрална) и причинявайки по-малка хиперкалциемия поради ясното си рецепторно свързване профил, благоприятстващ образуването на кост пред пътищата на резорбция. ABL се свързва по различен начин с PTH рецептора, което води до по-малко набиране на бета-арестин и намалено повишаване на калция, което го прави по-фокусиран върху „костно-изграждане“ агент от TPTD, който има по-балансиран ефект върху костната обмяна.
По-добър ли е от алендронова киселина?
+
-
Първоначално лечение съсабалопаратид може да доведе до по-голямо намаляване на вертебралните фрактури в сравнение с алендронат при жени в постменопауза с остеопороза.
Кое е новото лекарство, което възстановява костите?
+
-
РАВНОСТе единствено-по--лечение за остеопороза-първото и единственото, което действа и в двете посоки, като изгражда нова кост и спомага за забавяне на костната загуба. Попитайте Вашия лекар дали е време да започнете да изграждате нова кост с EVENITY.
Популярни тагове: abaloparatide cas 247062-33-5, доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба