Показания за урсодоксихолова киселина, известен още като 3A, 7 - dihydroxy -5 - cholestan - 24-киселинно, е органично съединение. Молекулярна формула C24H40O4, CAS 128-13-2, бял прах, без мирис, горчив вкус. Разтворим в етанол, неразтворим в хлороформ; Лесно разтворимо в ледена оцетна киселина и разтворима в разтвор на натриев хидроксид. Медицински, той се използва за увеличаване на секрецията на жлъчни киселини и промяна на състава на жлъчката, намаляване на холестерола и холестеролните липиди в жлъчката, което е полезно за постепенното разтваряне на холестерола в камъните в жлъчката. Клиничният продукт на това вещество е подходящ за холестеролни камъни на жлъчния мехур, които трябва да бъдат камъни, които могат да бъдат проникнали от рентгенови лъчи, а функцията на свиване на жлъчния мехур трябва да бъде нормална; Чернодробно заболяване, свързано с холестаза (като първична жлъчна цироза); Жлъчен рефлукс гастрит.
|
Химическа формула |
C24H40O4 |
|
Точна маса |
392 |
|
Молекулно тегло |
393 |
|
m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
|
Елементарен анализ |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
|
|
|
Фармакология и токсикология
Отпускането на мускула на сфинктера Oddi има холеретичен ефект.
Намалете чернодробните мазнини, увеличете активността на чернодробния пероксидаза, насърчават натрупването на чернодробен гликоген и подобряват способността на черния дроб да се съпротивлява и детоксикира.
Той може да намали концентрацията на триглицериди в черния дроб и серума.
Инхибират секрецията на храносмилателни ензими и храносмилателни сокове.
Чуждестранните проучвания също показват, че урсодоксихолната киселина има имуномодулиращи ефекти при хронични чернодробни заболявания, като значително намалява експресията на антигени от клас I клас I в чернодробните клетки и намалява броя на активираните Т клетки. Урсодоксихолната киселина е по -ефективна при разтваряне на холестеролни камъни в организма, отколкото хенодоксихолова киселина (CDCA).
Лечение на чернодробни заболявания
Показания за урсодоксихолова киселина(3, 7 - Dihydroxy -5 - холична киселина, UDCA) е дихидроксихолова киселина, която представлява 3% от общата човешка жлъчка. За първи път е кръстен на Шода от университета Окаяма в Япония, който го изолира от китайската мечка жлъчка. През 1985 г. Leuschner et al. открива намаляване на серумните нива на трансаминаза, когато го използва за лечение на камъни в жлъчката с хепатит. Впоследствие многобройни клинични проучвания потвърждават, че UDCA има определен терапевтичен ефект върху някои чернодробни заболявания. Механизмът на действие и терапевтичен ефект се въвежда накратко, както следва:
1. Механизъм на действие
Чернодробното заболяване, индуцирано от холестаза, е свързано с натрупването на хенодоксихолова киселина, дезоксихолова киселина и литохолова киселина, които причиняват увреждане на чернодробните клетки поради ефекта им на декалинг. UDCA е не - токсична хидрофилна жлъчна киселина, която конкурентно инхибира абсорбцията на токсични ендогенни жлъчни киселини в илеума. Чрез активиране на сигналната мрежа, съставена от калциеви йони и протеин киназа С, и чрез активиране на митотичната активна протеин киназа, секретната способност на чернодробните клетки на жлъчния застой се засилва, намалявайки концентрацията на ендогенни хидрофобни жлъчни киселини в кръвта и чернодробните клетки, постигайки ефекта на анти -жлъчната застойност. UDCA може конкурентно да замени токсичните молекули на жлъчни киселини върху клетъчните мембрани и органели, предотвратявайки повредата на чернодробните клетки и клетките на жлъчните пътища да се увреждат от повече токсични жлъчни киселини.
Горните ефекти се проявяват специално в:
(1) Клетъчен защитен ефект.
UDCA комплексите могат значително да облекчат клетъчния лизис, индуциран от хидрофобни жлъчни киселини в чернодробните клетки и да намалят апоптозата, индуцирана от токсични жлъчни киселини в култивирани мишки и човешки чернодробни клетки.
(2) Ефект на стабилизиране на мембраната.
UDCA може да предотврати промените в пропускливостта на митохондриалната мембрана, индуцирана от жлъчни киселини, което означава, че може да предотврати увреждане на митохондриалните мембрани, мембраните на база и мембраните от малки жлъчни канали, индуцирани от токсични жлъчни киселини чрез мембранна стабилизация.
(3) Антиоксидантен ефект.
UDCA може да инхибира активирането на клетките на Kupffer, причинени от токсични жлъчни киселини, да увеличи нивата на глутатион и тиол, съдържащи протеини в чернодробните клетки, и да предотврати окислително увреждане на чернодробните клетки.
(4) Имунен регулаторен ефект.
UDCA индиректно инхибира стимулиращия ефект на хидрофобните жлъчни киселини и директно потиска експресията на гените на хистосъвместимост (MHC) клас I и II чрез активиране на глюкокортикоидни рецептори.
2. Клинично приложение
Първична жлъчна цироза (PBC). PBC е хронично прогресиращо холестатично чернодробно заболяване, което се среща главно при средни - възрастни жени и може да бъде свързано с имунни фактори. Pares et al. Проведе експеримент със среден интервал от 4,5 години между биопсиите.Показания за урсодоксихолова киселинабеше установено, че UDCA наистина може да предотврати прогресията на хистологичното стадиране в PBC. През 1999 г. Angulo et al. съобщава, че в дълго - срочно изпитване за лечение (средно 6,6 години) на UDCA за нециротични пациенти с PBC, появата на цироза се забавя в лечебната група в сравнение с групата, получаваща неефективно лечение. В повечето изпитвания за лечение на UDCA, използваната доза е 13-15 милиграма на килограм на ден. Две скорошни проучвания, насочени към изследване на подходящата доза на UDCA, установяват, че дозите от 13-15 mg/kg и 20-25 mg/kg на ден са по-ефективни от дозите от 10-15 mg/kg или по-малко на ден. Ефикасността на комбинирането на UDCA с метотрексат или колхицин при лечението на PBC не е по -добра от използването на UDCA само; Но когато се комбинира с преднизон или преднизон плюс азатиоприн, нейната ефикасност в подобряването на възпалението е значително по -добра от използването на UDCA самостоятелно.
Първичен склерозиращ холангит (PSC). PSC е рядко холестатично заболяване, характеризиращо се със стеноза и разширяване на интрахепатални и екстрахепатални жлъчни канали. Неотдавнашно проспективно рандомизирано плацебо - контролирано проучване, състоящо се от 105 пациенти със средна продължителност на лечението от 2,2 години (UDCA дневно 13-15 mg/kg) показва значително подобрение на биохимичните показатели, без значителни промени в клиничните симптоми и чернодробната хистология. Но за очевидна стеноза на жлъчните пътища, добавянето на UDCA към ендоскопското лечение може да подобри прогнозата на пациентите.
Вътрехепатална холестаза на бременността (ICP). ICP често се среща при късна бременност, като основните симптоми са сърбеж и жълтеница, което може да доведе до усложнения като преждевременно раждане, мъртвородено и мъртвородено. Смята се, че тя е свързана с увеличаването на естрогена в тялото въз основа на генетиката. Рандомизирано двойно - сляпо плацебо - контролирано изпитване на UDCA лечение за IPC включва 15 пациенти. Групата за лечение показа подобрение на сърбежа и чернодробните биохимични показатели, а 8 бременни жени (получаващи UDCA 1.0 g/ден) са родили на или близо до датата на падежа си; Сред 7 -те бременни жени, лекувани с плацебо, 5 са родили на 36 седмици бременност, включително 1 мъртворождение. Не са наблюдавани странични ефекти на майката или бебето през периода на лечение. Следователно лечението на UDCA за ICP изглежда ефективно и безопасно.
Фиброзен чернодробно заболяване на жлъчния мехур (CF). Colom Bo et al. Сравняване на лечението с UDCA (15 mg/kg дневно) с плацебо група след 1 година в следване - нагоре двойно - сляп плацебо - контролирано проучване, включващо 55 пациенти. В резултат на това беше установено, че лечебната група показва значителни подобрения в симптомите, хранителния статус, биохимичните показатели и др. Vandermeeberg и Sullivan съобщават, че по-високите дози UDCA (20 mg/kg дневно) са по-ефективни от по-ниските дози (5-15 mg/kg дневно).
Съобщават се за хроничен хепатит С. През 2001 г. бяха съобщени няколко рандомизирани плацебо - контролирани изпитвания на UDCA, комбинирани с алфа интерферон за лечение на хроничен хепатит С. Биохимичните показатели се подобряват след лечението, но клирънсът на вируса на хепатит С (HCV) - РНК е неефективен и няма промяна в чернодробните хистологични характеристики.
Други. Проучванията показват, че UDCA в комбинация с циклоспорин А и метотрексат може да предотврати венозна оклузия и остър присад - срещу - болест на гостоприемника при лечение на хетеротипична трансплантация на костен мозък. Ежедневната доза от 15 mg/kg UDCA може да подобри симптомите и биохимичните показатели за прогресираща фамилна интрахепатална холестаза, жлъчна атрезия и обща парентерално хранене, свързани с чернодробните заболявания. Проведени са и изследвания за употребата на UDCA за лечение на други чернодробни заболявания, като алкохолно чернодробно заболяване, не - алкохолни мастни чернодробни заболявания, доброкачествена повтаряща се интрахепатална холестаза, вродена интрахепатална жлъчна кистозна дилатация, автоимунен хепатит и и остър хепатит.Показания за урсодоксихолова киселинаЕфикасността се нуждае от допълнителна оценка.
Неврозащита и анти - стареене
Показания за урсодоксихолова киселина, като традиционно лекарство за лечение на заболявания на черния дроб и жлъчния мехур, постепенно влиза в преден план в невронауката и анти - стареещи изследвания през последните години поради уникалните си молекулярни характеристики (хидрофилна жлъчна киселина, ниска цитотоксичност) и обширни биологични ефекти. От регулирането на митохондриалната функция до инхибирането на невроинфламацията, от елиминирането на стареещите клетки до подобряването на метаболитната хомеостаза, UDCA се трансформира от „лекарство, специфично за чернодробните заболявания“ в „мулти - системен протектор“. По -нататък, от двете основни посоки на неврозащита и анти - стареене, ние ще анализираме неговите потенциални механизми и предклинични доказателства.
Неврозащита: Механизми от черния дроб до удължаване на мозъка
Невропротективният ефект на UDCA произтича от регулирането на сигналния път на жлъчната киселина, митохондриалната функция и невроинфламацията. Тези механизми са в съответствие с основната роля при лечението на чернодробните заболявания, но целевите тъкани се разширяват от черния дроб до централната нервна система.
Митохондриална защита: Борба с енергийната криза на невроните
Невроните силно разчитат на митохондриите за снабдяване с енергия, а митохондриалната дисфункция е основна патологична характеристика на невродегенеративните заболявания като болестта на Алцхаймер (AD) и болестта на Паркинсон (PD). UDCA подобрява митохондриалната функция по следните пътища:
Стабилизиращ мембранен потенциал:UDCA може да влезе в митохондриалната мембрана, намалявайки увеличаването на мембранната пропускливост, причинена от хидрофобни жлъчни киселини (като дезоксихолова киселина), като по този начин поддържа стабилния мембранен потенциал и предотвратява освобождаването на цитохром С и апоптотичната каскада.
Популяризиране на синтеза на ATP:При AD модели UDCA (50-100 μm) може да възстанови активността на митохондриалния комплекс I, да увеличи производството на АТФ с 30%и да подобри снабдяването с невронална енергия.
Инхибиране на оксидативния стрес:UDCA регулира активността на супероксид дисмутаза (SOD) и глутатион пероксидаза (GPX), намалява нивата на митохондриални реактивни кислородни видове (ROS) и минимизирайки увреждането на ДНК окислител.
Инхибиране на невроинфламацията: нарушаване на хроничния възпалителен цикъл
Невроинфламацията е ключов двигател на невродегенеративните заболявания, характеризиращ се с прекомерно активиране на микроглията и освобождаването на Pro - възпалителни фактори (като IL - 1, TNF -). UDCA упражнява противовъзпалителни ефекти чрез следните механизми:
Регулиране на фенотип на микроглиални клетки:В PD модели UDCA (25 mg/kg/d, орално администриран) може да насърчи трансформацията на микроглията от Pro - възпалителен тип M1 към анти - възпалителен тип M2, намалявайки нивото на IL-6 в цереброспиналната течност от 40%.
Инхибирайки NF - κB пътя:UDCA блокира разграждането на IκB, намалява ядрената транслокация на NF - κB и по този начин инхибира експресията на възпалителни гени надолу по веригата. При AD миши модели лечението с UDCA намалява NF - κB активността в хипокампуса с 50% и намалява загубата на неврони с 30%.
Регулиране на червата - мозъчна ос:UDCA може да промени състава на микробиотата на червата (увеличаване на изобилието от къси - верижна мастна киселина -, произвеждаща бактерии), да намали влизането на чревните ендотоксини (като LPS) в мозъка и индиректно инхибира невроинфламацията.
Предклинични доказателства: От животински модели до потенциални човешки приложения
AD модел: При APP/PS1 трансгенни мишки, след 6 месеца UDCA (100 mg/kg/d, интраперитонеална инжекция) лечение, броят на плаките в мозъка намалява с 35%, а способността на пространствената памет значително се подобрява.
PD модел:В MPTP - индуцирани PD мишки, UDCA (50 mg/kg/d, перорално прилагано) може да защити допаминергичните неврони в Substantia nigra и да намали резултатите от двигателните нарушения с 50%.
Модел на инсулт:При модели на инсулт на плъхове UDCA (200 mg/kg, единична интраперитонеална инжекция) може да намали обема на инфаркта с 40% и да подобри резултатите от неврологичния дефицит.
Въпреки че UDCA все още не е одобрен за употреба при неврологични заболявания, Университетът в Шефилд в Обединеното кралство е започнал клинично изпитване на фаза I (NCT04571820), за да оцени безопасността и толерантността на UDCA при пациенти с прогресираща супрануклеарна парализа (PSP), предоставящи предварителни данни за човека за невропротективни приложения.
Anti - стареене: Насочване на клирънс и метаболитно препрограмиране на стареещи клетки
Натрупването на стареещи клетки (стареещи клетки) е основният механизъм на функционалния упадък на тъканите, а Pro - възпалителните фактори (SASP), секретирани от тях, могат да доведат до системно хронично възпаление и стареене на органи. UDCA проявява анти - потенциал за стареене чрез селективна индукция на апоптоза на стареещите клетки и подобряване на метаболитната хомеостаза.
Селективно елиминиране на стареещите клетки: насочване към митохондриалния апоптотичен път
UDCA може конкретно да индуцира апоптоза на стареещите клетки, като същевременно няма значително влияние върху нормалните клетки. Механизмът е свързан с митохондриалната дисфункция в стареещите клетки:
BAX/BAK Активиране: UDCA (20-50 μm) може да увеличи експресията на BAX/BAK протеини в стареещи фибробласти, насърчавайки пермеабилизирането на външната митохондриална мембрана (MOMP), освобождавайки цитохром С и активираща каспаза-3, в крайна сметка индуцира апоптиза.
ROS - Зависими: Стареещите клетки са в "оксидативен стрес преди - активирано състояние" поради увеличеното производство на митохондриална ROS. UDCA допълнително повишава нивото на ROS до прага, задействайки апоптотичния сигнал, докато нормалните клетки могат да понасят тази доза поради по -силния си антиоксидант.
Подобряване на метаболитната хомеостаза: противодействие на стареенето -, свързани с метаболитни нарушения
Стареенето е тясно свързано с метаболитен синдром (затлъстяване, инсулинова резистентност, нарушения на липидния метаболизъм). UDCA подобрява метаболизма чрез регулиране на жлъчната киселина - FXR/TGR5 сигнал за сигнал:
Активиране на TGR5 рецептора: UDCA е естествен лиганд на TGR5 и активирането му може да насърчи производството на топлина в кафява мастна тъкан (BAT) и покафеняване на бяла мастна тъкан (WAT), увеличаване на консумацията на енергия. При възрастни мишки, след 8 седмици лечение с UDCA (0,5% w/w, диетично добавяне), процентът на телесните мазнини намалява с 20%, а чувствителността към инсулин се увеличава с 30%.
Инхибирайки FXR рецептора: В черния дроб UDCA умерено инхибира активността на FXR, намалява синтеза на триглицерид и насърчава екскрецията на жлъчна киселина, като по този начин намалява нивата на липопротеина на серумния серум- (LDL). В модела, който не е - алкохолно мастно чернодробно заболяване (NAFLD), UDCA може да намали резултата от чернодробната стеатоза с 40%.
Удължаване на здравословния живот: Предварително валидиране при животински модели
В естествения модел на мишка за стареене, след 12 месеца лечение с UDCA (0,2%w/w, диетично добавяне), средният живот на живота се удължава с 15%, а честотата на стареенето -, свързани с патологии (като сърдечна фиброза, гломерулна склероза), намалява с 50%. Механизмът може да бъде свързан с намаляване на натрупването на стареещи клетки, инхибиране на хроничното възпаление и подобряване на метаболитната функция. Въпреки че човешките анти - изследвания за стареене все още не са проведени, ниската токсичност (LD50> 5000 mg/kg) и дълга - срочни данни за безопасност (клинична употреба за повече от 40 години) на UDCA предоставят важни гаранции за неговото приложение.
Заключение: Крос - граничен пробив от чернодробни заболявания до стареене
Невропротективният и анти - потенциалът за стареене на UDCA произтича от неговите уникални молекулни характеристики и мулти - механизъм за действие. От митохондриалната защита до инхибирането на невроинфламацията, от елиминирането на стареещите клетки до метаболитното препрограмиране, UDCA постепенно преминава през границите на традиционните индикации и превръщайки се в кандидат -лекарство за намесата на стареене -, свързани с болести. В бъдеще, с задълбочаването на клиничните изследвания, се очаква UDCA да премине от „лечение на чернодробни заболявания“ към „удължаване на здравословния живот“, предоставяйки нови стратегии за хората за борба с невродегенеративните заболявания и стареенето.
Популярни тагове: Урсодоксихолични киселини Индикации CAS 128-13-2, доставчици, производители, фабрика, на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба