Сорафениб тозилат CAS 475207-59-1

Сорафениб тозилат, молекулна формула C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1, Обикновено изглежда като бял или почти бял кристален прах. Разтворим във вода, слабо разтворим в метанол и хлороформ. В специфични разтворители, като DMSO, може да достигне до 200 mg/ml, а в етанол може да достигне до 3 mg/ml. Това е лекарство с рецепта с множество антитуморни ефекти. Като инхибитор на множество кинази, той може да взаимодейства с други лекарства. Например, може да повлияе на метаболизма на други лекарства чрез инхибиране на ензимната система CYP. Той упражнява антитуморни ефекти чрез инхибиране на активността на различни кинази, свързани с туморния растеж и ангиогенезата, регулиране на туморните сигнални пътища, индуциране на апоптоза на туморни клетки и повлияване на туморната микросреда чрез различни механизми.

Сорафениб тозилат, перорален мултикиназен инхибитор, се използва главно за лечение на напреднал бъбречноклетъчен карцином, хепатоцелуларен карцином и рефрактерен на радиоактивен йод диференциран рак на щитовидната жлеза и други злокачествени тумори. Уникалният му механизъм на действие го прави едно от важните лекарства в областта на лечението на тумори.

Основният му механизъм на действие се крие в способността му да инхибира активността на различни кинази, свързани с туморния растеж и ангиогенезата. Тези кинази играят решаваща роля в пролиферацията, оцеляването, миграцията и инвазията на туморни клетки.

(1) Инхибиране на кинази, свързани с пролиферация на туморни клетки:

 

Сорафениб може да инхибира членове на семейството на RAF киназата, включително CRAF и BRAF, които играят ключова роля в сигналния път на MAPK и участват в регулирането на пролиферацията и диференциацията на туморни клетки.
В допълнение, сорафениб може също да инхибира активността на кинази като FLT3, PDGFR - и c-KIT, които са необичайно експресирани в различни хематологични и солидни тумори и са тясно свързани с растежа и оцеляването на туморните клетки.

(2) Инхибиране на кинази, свързани с ангиогенезата:

 

Сорафениб може да блокира образуването на туморна неоваскуларизация чрез инхибиране на активността на рецепторните кинази на съдовия ендотелен растежен фактор като VEGFR-2 и VEGFR-3. Ангиогенезата е важен процес за туморен растеж и метастази, следователно механизмът на действие на сорафениб е от голямо значение за инхибиране на туморния растеж и разпространение.

Туморната ангиогенеза е един от ключовите фактори за туморен растеж и метастази. Чрез инхибиране на активността на кинази, свързани с ангиогенезата, като VEGFR, образуването на туморна неоваскуларизация може да бъде блокирано, като по този начин инхибира растежа и разпространението на тумора.

 

(1) Блокиране на съдовия път:
Сорафениб може да инхибира активността на кинази като VEGFR-2 и VEGFR-3, които играят критична роля в пролиферацията, миграцията и инвазията на васкуларните ендотелни клетки. Чрез инхибиране на активността на тези кинази, сорафениб може да блокира пътя на туморната ангиогенеза, причинявайки загуба на кръвоснабдяване на туморната тъкан и постепенно свиване.
(2) Инхибиране на ангиогенни фактори:
В допълнение към директното инхибиране на активността на VEGFR киназата, сорафениб може също да инхибира други фактори, свързани с ангиогенезата, като PDGF, TGF - и др. Тези фактори играят важна регулаторна роля в процеса на ангиогенезата и сорафениб може допълнително да инхибира туморната ангиогенеза чрез инхибиране на активността на тези фактори.

Той не само може да инхибира пролиферацията и ангиогенезата на туморните клетки, но също така може да упражнява анти{0}}туморни ефекти чрез регулиране на туморните сигнални пътища.

(1) Намеса в MAPK сигналния път:
Сорафениб може да инхибира активността на RAF киназата и MEK киназата, като по този начин блокира MAPK сигналния път. Този път играе решаваща роля в пролиферацията, оцеляването и диференциацията на туморните клетки, следователно сорафениб може да инхибира растежа и оцеляването на туморните клетки, като пречи на този път.

(2) Засяга други сигнални пътища:
В допълнение към сигналния път MAPK, сорафениб може да повлияе и на други сигнални пътища, свързани с растежа и оцеляването на тумора, като пътя PI3K/Akt/mTOR, пътя STAT3 и др.

Тези пътища играят важна роля в пролиферацията, апоптозата и инвазията на туморните клетки и сорафениб може допълнително да инхибира растежа и оцеляването на туморните клетки, като повлиява активността на тези пътища.

Индуциране на апоптоза на туморни клетки

Може също да упражнява анти{0}}туморни ефекти чрез индуциране на апоптоза на туморни клетки. Апоптозата е форма на програмирана клетъчна смърт, която играе важна роля в поддържането на стабилността на вътрешната среда на тялото. Сорафениб може да индуцира апоптоза в туморни клетки чрез повлияване на експресията на свързани с апоптоза гени и регулиране на активността на сигналните пътища за апоптоза.

 

(1) Повлиява експресията на гени, свързани с апоптоза:
Сорафениб може да регулира нагоре експресията на гени, свързани с апоптоза (като Bax, Bid и др.), като същевременно намалява експресията на антиапоптотични гени (като Bcl-2, Bcl XL и др.). Тази промяна прави туморните клетки по-склонни към апоптоза.
(2) Регулиране на апоптотичния сигнален път:
Сорафениб може също да регулира активността на апоптотичните сигнални пътища, като например намаляване на производството на антиапоптотични фактори чрез инхибиране на активността на NF - κ B сигнален път.

 

(1) Инхибиране на интерстициалната клетъчна пролиферация:
Сорафениб може да инхибира пролиферацията и активността на стромални клетки (като фибробласти, ендотелни клетки и др.), като по този начин отслабва стимулиращия ефект на туморната микросреда върху туморните клетки.
(2) Регулиране на имунната микросреда:
Имунните клетки в туморната микросреда играят важна роля в растежа и метастазите на туморите. Сорафениб може да повлияе на функцията и активността на имунните клетки, като например да засили анти{1}}туморния имунен отговор на организма чрез инхибиране на пролиферацията и функцията на Treg клетките.

Това е мулти{0}}киназен инхибитор, използван за лечение на напреднал бъбречноклетъчен карцином и хепатоцелуларен карцином. Неговият синтетичен процес включва множество стъпки. Следното е сравнително подробен и оптимизиран синтетичен маршрут:

Хлориране и амидиране на 2-пиридин мравчена киселина

Използвайки 2-пиридин мравчена киселина като изходен материал, под действието на тионил хлорид, карбоксилната група се ацилира до ацил хлорид и в същото време пара позицията се замества с хлор, за да се образува 4-хлоропиридин-2-формил хлорид хидрохлорид.

Синтез на ключов междинен продукт 4-(4-аминофенокси)-N-метилпиридин-2-формамид

При алкални условия (като калиев хидроксид), 4-хлоро-n-метилпиридин-2-формамид претърпява реакция на нуклеофилно заместване с калиева р-аминофенолна сол, за да образува 4-(4-аминофенокси)-n-метилпиридин-2-формамид.

Оптимизация на процеса и характеристики

Оптимизация на процесите

Чрез оптимизиране на реакционните условия (като температура, време, избор на разтворител и т.н.), добивът и чистотата на всеки етап са подобрени.

Чрез въвеждането на концепцията за зелена химия и използването на екологично чисти разтворители и катализатори, използването на вредни реагенти и генерирането на отпадъци са намалени.

Ключовите междинни и целеви продукти бяха синтезирани по метода на един-пот, който опрости стъпките на операцията и подобри ефективността на синтеза.

Технологични характеристики

Висок добив: Чрез оптимизиране на реакционните условия и методите за пречистване, добивът на всеки етап е относително висок и общият добив може да достигне над 70%.

Висока чистота: Продуктът е с висока чистота и отговаря на изискванията за медицинска употреба.

Екологичност: Използването на екологично чисти разтворители и катализатори намалява замърсяването на околната среда.

Възможност за индустриализация: Пътят на процеса е прост и ясен, операцията е лесна и е подходяща за промишлено производство.

Примери за конкретни операции

Следното е опростен пример за специфична операция:

Синтез на 4-хлоро-N-метилпиридин-2-формамид

Добавете тионил хлорид и 2-пиридинова киселина в суха колба с три гърла, повишете температурата и разбъркайте за реакция.

Отстранете излишния тионил хлорид чрез дестилация и след това добавете толуен за вакуумна дестилация, за да отстраните остатъчния тионил хлорид. Разтворете продукта от предишния етап в тетрахидрофуран, охладете го и след това добавете тетрахидрофурановия разтвор на метиламин на капки. Разбъркайте и реагирайте при стайна температура.

Синтез на 4-(4-аминофенокси)-N-метилпиридин-2-формамид

Добавете п-аминофенол, натриев хидроксид и DMF в три{1}}колба и разбъркайте, докато се разтворят.

Разтворете продукта от предишния етап в DMF, добавете го на капки към реакционната смес и повишете температурата, за да продължи реакцията.

Реакционната течност се охлажда до стайна температура, излива се във вода, екстрахира се с етилацетат, промива се и се суши.

Синтезът на свободна база на сорафениб

Добавете 4-(4-аминофенокси) -n-метилпиридин-2-формамид, N,N'-карбонил диимидазол и безводен тетрахидрофуран в колба с три гърла и разбъркайте за реакция. Добавете 4-хлоро-3 -(трифлуорометил) анилин и кипете под обратен хладник при разбъркване за реакция. Разтворителят беше изпарява се при понижено налягане, излишъкът от карбонил диимидазол се разлага с вода, екстрахира се с дихлорометан, промива се, суши се и разтворителят се изпарява при понижено налягане до получаване на бяло твърдо вещество.

Синтезът на сорафениб тозилат

Точно добавете свободна основа на сорафениб и достатъчно разтворител безводен етанол в чиста реакционна колба с три- гърла, след което продължете да разбърквате непрекъснато при стайна температура, докато всички твърди суровини се разтворят напълно, за да се образува хомогенен разтвор.

След това въведете p-толуенсулфонова киселина монохидрат в горната смесена система, повишете температурата на системата по подходящ начин и поддържайте стабилни условия за извършване на достатъчна реакция на обратен хладник.

Популярни тагове: сорафениб тозилат cas 475207-59-1, доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба