Gimeracil CAS 103766-25-2

(1) Лечение на гастроинтестинални тумори
Рак на стомаха: Като основен компонент на капсулата Tegio (TS-1), гемостатът, комбиниран с тегафур и атеирацил, се използва за първа линия лечение на напреднал рак на стомаха. Проучването JCOG9912 показа, че средното време на преживяемост в групата на Tegio е 12,5 месеца, което е по-добро от 10,1 месеца в групата на монотерапия с 5-FU.
Колоректален рак: Като модулатор на DPD в схемата FOLFOXIRI, комбинирана с иринотекан и оксалиплатин, проучвания фаза III показват честота на обективна реакция (ORR) от 65%, което е с 18% по-високо от традиционните схеми.

(2) Приложение при рак на панкреаса
При комбинираната терапия на гемцитабин и тигио (GS терапия), гемцитабин засилва синергичния ефект чрез поддържане на ефективна концентрация на 5-FU. Японското проучване GEST потвърди, че 1-годишната преживяемост при локално напреднал рак на панкреаса се е увеличила от 42% на 63%.
(3) Изследване на други солидни тумори
Във фаза II клинични изпитвания на рак на гърдата и не-дребноклетъчен рак на белия дроб, гемцитабин, комбиниран с капецитабин, показва степен на контрол на заболяването (DCR) от 72%, особено при пациенти с висока DPD активност.

(1) Съвместен дизайн на капсули Tigio
Тигафур (FT): Като пролекарство на 5-FU, той се превръща в активна съставка под действието на чернодробния микрозомален CYP2A6.
Оксо: разпределен в чревната лигавица, селективно инхибира оротат фосфорибозилтрансферазата (OPRT) и намалява чревната токсичност.
Jimost: Поддържане на плазмената концентрация на 5-FU чрез инхибиране на DPD, постигане на баланс между ефикасност и токсичност с трикомпонентно моларно съотношение 1:0,4:1.

(2) Пример за протокол за комбинирана химиотерапия
S-1+цисплатин (режим SP): При неоадювантна химиотерапия за рак на стомаха ORR достига 58%, а степента на патологичен пълен отговор (pCR) е 12%, значително по-добра от схемата ECF.
S-1+паклитаксел: За HER2 негативен рак на стомаха средната преживяемост без прогресия (PFS), отчетена във фаза I/II проучвания, е 6,8 месеца, което е по-добро от 4,2 месеца на монотерапия с паклитаксел.
(3) Индивидуална стратегия за доставка на лекарства
Прогнозиране на ензимната активност чрез откриване на полиморфизъм на DPD ген (като тип 2A/2A) при пациенти и насочване на коригирането на дозата на Giemster. Експериментът UMIN000002345 показа, че честотата на токсичност от степен III-IV в групата на генотипа е намаляла от 42% на 23%.

Лечение на тумори в напреднала възраст
При пациенти на възраст над 75 години дозата Tegio се коригира до 40 mg/m² два пъти дневно, а Gimostat компенсира метаболитното забавяне чрез удължаване на времето на действие на 5-FU. Проучването JGCOG1213 потвърди, че ефикасността на този режим е еквивалентна на стандартната доза при пациенти в напреднала възраст с рак на стомаха в напреднал стадий, но честотата на неутропенията е намалена с 15%.

Приложение на конверсионна терапия
При чернодробни метастази на колоректален рак, комбинацията от Tegio и Bevacizumab се използва като транслационен химиотерапевтичен режим, докато Gismost насърчава регресия на тумора чрез поддържане на лекарствената експозиция. Ретроспективно проучване показа, че процентът на R0 резекция се е увеличил от 18% на 34%.
Стойността на палиативните грижи
При напреднал рак на хранопровода Tegio може значително да подобри затрудненията с преглъщането и да повиши резултата за качество на живот (EORTC QLQ-OES18) с 27 точки, което е по-добро от оптималното поддържащо лечение.

Нов шаблон за дизайн на пролекарство
Разработете двойно функционални пролекарствени молекули чрез използване на DPD инхибиторните свойства наГимерацил. Например, чрез свързване на Giemster с инхибитори на топоизомераза чрез разцепващи се линкери, може да се постигне реагиращо на туморната микросреда освобождаване на лекарство.
Нано система за доставяне на лекарства
Съвместното зареждане на Gimostat и 5-FU върху мезопорести силициеви наночастици (MSN) подобрява насочването на тумора чрез EPR ефект. Експериментите с животни показват, че концентрацията на лекарството в мястото на тумора се увеличава с 6,8 пъти, а нивото на кардиотоксичния индикатор тропонин I намалява с 45%.

Проучване на имунната комбинирана терапия
Jimost засилва M1 поляризацията на свързаните с тумора макрофаги (TAMs) чрез удължаване на времето на действие на 5-FU и когато се комбинира с PD-1 инхибитори, може да увеличи цитотоксичната Т лимфоцитна инфилтрация. Предклиничният модел показва, че степента на инхибиране на растежа на тумора в групата с комбинация достига 78%, което е с 42% по-високо от това в групата на монотерапия.

Антивирусни изследвания
Експериментите in vitro са установили, че гемостатът има инхибиторен ефект върху NS5 полимеразата на вируса Zika (ZIKV), с половината от максималната инхибиторна концентрация (IC50) от 12,7 μM, и показва синергични антивирусни ефекти, когато се комбинира със софосбувир.
Изследване на антибактериалната активност
За лекарствен-резистентен Staphylococcus aureus, Gimostat упражнява антибактериални ефекти чрез инхибиране на дихидроптероат синтазата (DHPS) със стойност на MIC от 64 μg/mL. Въпреки че е по-висока от клиничната лекарствена концентрация, тя осигурява нова цел за структурна оптимизация.

Изследване на невродегенеративни заболявания
Предварителните проучвания показват, че гемостатът може да премине кръвно{0}}мозъчната бариера и да подобри когнитивната функция при мишки с модел на болестта на Алцхаймер чрез регулиране на метаболизма на тимина. Конкретният механизъм все още се проучва.

Периоперативно лечение на рак на стомаха (проучване JCOG1301)
Разтвор: Ceio 80 mg/m² два пъти дневно1-14+Цисплатин 60mg/m² d8q3w x 3 цикъла
Резултат: Процентът на R0 резекция е 83%, 3-годишният процент на DFS е 62% и в сравнение с групата на постоперативна адювантна химиотерапия се е увеличил с 11%
Управление на токсичността: Чрез коригиране на дозата на Giemster, хематологичната токсичност от степен III или по-висока е намалена от 52% на 38%
Конверсионна терапия за чернодробни метастази на колоректален рак (проучване OPUS)
Разтвор: FOLFOXIRI (иринотекан+оксалиплатин+флуороурацил)+гемцитабин 9 mg два пъти дневно

Резултат: Честотата на обективния отговор (ORR) на чернодробните метастази е 69%, честотата на R0 резекция е 34%, а средната OS е 33 месеца

Иновационна точка: Jimos envoy удължава продължителността на действие на 5-FU до 48 часа, засилвайки неговия синергичен ефект с оксалиплатин

Неоадювантна терапия за рак на панкреаса (проучване PREOPANC-1)
Схема: Гемцитабин 1000 mg/m² d1,8,15+Tegio 30mg/m² bid d1-28 q4w × 3 цикъла
Резултат: Процентът на R0 резекция е 42%, което е с 18% по-високо от групата с проста хирургия, а средната OS е удължена с 6,3 месеца
Механизъм: Гемцитабин засилва ефекта на увреждане на ДНК на гемцитабин чрез поддържане на концентрацията на 5-FU в туморната тъкан

Стандарт за коригиране на дозата
Бъбречна недостатъчност: Когато креатининовият клирънс е по-малък от 50 ml/min, дозата на Tegio се намалява с 20%
Чернодробна дисфункция: пациентите клас B по Child Pugh с 35% увеличение на AUC на Gimostat изискват внимателно наблюдение
Стратегии за предотвратяване и контрол на токсичността

Хематологична токсичност: Профилактичното приложение на G-CSF (PEG rhG CSF 6mg d2) може да намали честотата на неутропения степен IV от 32% на 8%
Стомашно-чревни реакции: В комбинация с тройния антиеметичен режим на арипипитан, честотата на CINV намалява от 68% на 41%
Лекарствени взаимодействия
Инхибитори на CYP2A6 (като ципрофлоксацин): повишават превръщането на тегафур и изискват проследяване на свързаната с 5-FU токсичност
Подобрители на флуороурацил (като метотрексат): могат да влошат възпалението на лигавицата и последователността на приложение трябва да се коригира

Разработване на биомаркери
Създайте комплект за бързо откриване на активността на DPD въз основа на съотношението урацил/дихидроурацил в урината на пациента, за да насочите персонализираното лечение. В момента прототип на продукта е в етап на клинично изпитване.
интелигентна система за доставяне на лекарства
Разработване на рН чувствителни наночастици и използване на рН градиента на туморната микросреда за постигане на програмирано освобождаване на гемцитабин в мястото на тумора. Експериментите с животни показват съотношение на концентрация на лекарството тумор/плазма 12:1.

Приложение на синтетичната биология
Конструиране на DPD дефицитни туморни клетъчни линии чрез технология за редактиране на гени и изследване на адювантния ефект наГимерацилза подобряване на терапията с CAR-T клетки. Експериментите in vitro показват 2,3-кратно увеличение на ефективността на убиване на тумори.