Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. е един от най-опитните производители и доставчици на таблетки абалопаратид в Китай. Добре дошли в насипни висококачествени таблетки абалопаратид на едро за продажба тук от нашата фабрика. Предлагат се добро обслужване и разумна цена.
TheТаблетка абалопаратиде синтетичен пептид-лекарство, действащо като вещество, подобно на протеина,-свързан с паратироидния хормон (PTHrP), и се използва за лечение на остеопороза. Неговият механизъм включва селективно активиране на остеогенния път на рецептора на паратироидния хормон 1 (PTH1R), насърчаване на образуването на кости, увеличаване на костната плътност и здравина и намаляване на риска от фрактури. Това лекарство е подходящо за жени след -менопауза и пациенти от мъжки пол с висок-рисков риск от фрактури и остеопороза. Приема се през устата веднъж дневно. В сравнение с традиционните инжекционни форми (като подкожна инжекция с абалопаратид), таблетките подобряват удобството при прилагане на лекарства. Честите нежелани реакции включват замаяност, гадене, сърцебиене и хиперкалцемия, като е необходимо проследяване на нивата на калций в кръвта. Противопоказанията включват злокачествени заболявания на костите, анормална паратироидна функция и алергии към съставките.
|
|
|
Абалопаратид COA
Основна информация и предистория на развитие на лекарството
Това е 34-амино-киселинен полипептид, синтезиран изкуствено и принадлежи към аналога на протеина, -свързан с паратироидния хормон (PTHrP). Той селективно активира рецептора на паратироидния хормон тип 1 (PTH1R) за регулиране на костния метаболизъм и насърчаване на костното образуване и се използва главно за лечение на постменопаузална остеопороза.
Това лекарство първоначално е разработено от френската Ipsen Pharmaceutical Company и е лицензирано за разработка на American Radius Health Biopharmaceutical Company. Одобрен е за търговия от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) на 28 април 2017 г. и се продава под търговското наименование Tymlos.
Производствен процес и основна технология
Метод на пептиден синтез
Приготвянето му основно възприема метода на кондензация на фрагменти в твърда{0}}фаза или метода на последователен синтез. Методът на кондензация на фрагменти от твърда{2}} фаза изисква свързване на фрагментите от пептидна смола, но има проблеми със сложния процес и високата цена. Методът на последователен синтез използва амино смола като носител, свързвайки защитените аминокиселини от C-края до N-края една по една и накрая получавайки абалопаратидна смола. Този метод използва Boc и Fmoc защитни групи и процесът е прост, с общ добив над 50% и чистота над 98%.
Ключови стъпки на процеса
Реакция на свързване:Защитените аминокиселини се свързват със смолата или пептидната смола чрез кондензиращи реагенти (като DIC, DCC) и активиращи реагенти (като HOBt, HOAt). Моларното съотношение за предпочитане е 1.2-6:1, а реакционното време е 60-300 минути.
Премахване на защитата:N-терминалната Fmoc защитна група се отстранява с помощта на смес от пиперидин/DMF за време от 10-60 минути.
Ацидолиза и пречистване:Смолата се ацидолизира с помощта на смесен разтвор за ацидолиза като трифлуороцетна киселина (TFA) и след това се пречиства чрез високо-течна хроматография (HPLC), като в крайна сметка се получава висока-чистота.
Контрол на качеството
По време на производствения процес съдържанието на примеси трябва да бъде строго контролирано. Общият примес трябва да бъде по-малък от 2,0%, а единичният примес трябва да бъде по-малък от 0,15%. След пречистване продуктът трябва да премине през заместване на солта на оцетната киселина и да бъде получен чрез-сушене чрез замразяване, за да се получи крайният продукт.
Предизвикателства при разработването и производството на формули
Разработка на таблети
Оригиналната му форма е подкожна инжекция. Разработването на таблетки трябва да обърне внимание на проблеми като стабилността на пептида в стомашно-чревния тракт, бионаличността и ефекта на първо-преминаване. В момента фокусът на изследването включва:
Скрининг на стабилизатора:Чрез добавяне на захари (като манитол), аминокиселини или полимери (като хидроксипропил метилцелулоза), стабилността на пептида може да се подобри.
Оптимизиране на процеса на формулиране:Използването на сухо гранулиране,-сушене чрез замразяване и др. може да подобри разпадането и разтворимостта на таблетките.
Технология на покритието:Чрез филмово покритие скоростта на освобождаване на лекарството може да се контролира, намалявайки стомашно-чревното дразнене.
Производствено оборудване и условия
Оборудване за синтез:Необходими са-мащабни инструменти за пептиден синтез, вносно оборудване за HPLC анализ и подготовка.
Чиста лаборатория:Чиста лаборатория, която отговаря на GMP стандартите за осигуряване на асептична производствена среда.
Съхранение при-ниска температура:Суровините трябва-да се изсушат чрез замразяване при -20 градуса и да се съхраняват на тъмно място, за да се предотврати разграждането.
Иновация на формулата
В допълнение към таблетките, в процес на разработване са нови формулировки като трансдермални пластири и-действащи инжекционни форми, за да се подобри допълнително спазването от страна на пациентите и ефикасността на лечението.
Комбинирана терапия
Комбинираната употреба с анти-резорбтивни лекарства (като бифосфонати, денозумаб) може едновременно да инхибира костната резорбция и да насърчи образуването на кост, осигурявайки нова стратегия за лечение на остеопороза.
Разширяване на индикацията
В допълнение към пост{0}}менопаузалната остеопороза се изследва потенциалът му при мъжка остеопороза, глюкокортикоидно-индуцирана остеопороза и др.
Молекулярна структура и химични свойства
Това е полипептид, съставен от 34 аминокиселини, с молекулна формула C₁₇₄H₃₀₀N₅₆O₄₉ и молекулно тегло приблизително 3960,59 g/mol. Неговата аминокиселинна последователност е много подобна на тази на естествения протеин, -свързан с паратироидния хормон (PTHrP), но чрез оптимизиране на ключови региони, неговата селективност за PTH1 рецептора (PTHR1) е значително подобрена. Този селективен механизъм на активиране може по-прецизно да регулира сигналния път на костния метаболизъм и да намали страничните ефекти върху не-костните тъкани.
Физични и химични свойства
Външен вид и разтворимост
Външен вид: Бял до почти бял{0}}бял твърд прах
Разтворимост:
Разтворимост във вода По-голяма или равна на 100 mg/mL (25,25 mM)
Разтворимостта в диметилсулфоксид (DMSO) е 25 mg/mL (изисква ултразвукова помощ за разтваряне)
Стабилност и условия на съхранение
Трябва да се изсуши чрез замразяване-при -20 градуса и да се съхранява на тъмно място, за да се предотврати разграждането.
Хигроскопичност: DMSO може да повлияе на разтворимостта и се препоръчва да се използва прясно отворен разтворител.
Фармакологичен механизъм
Активиране на Gs/cAMP сигнален път
следТаблетка абалопаратидсе свързва с PTHR1, той насърчава генерирането на цикличен аденозин монофосфат (cAMP) чрез активиране на Gs протеина, като по този начин регулира остеобластната пролиферация, диференциация и минерализация на костния матрикс. Този процес се проявява като увеличаване на дебелината на трабекуларната кост и укрепване на кортикалната костна структура при опити с животни.
Подобряване на -набирането на арестанти
Това лекарство също така насърчава набирането на -протеин арестин, участващ в десенсибилизирането на рецепторите и регулирането на вътреклетъчния сигнал, образувайки двоен регулаторен механизъм. Тази характеристика му позволява да постигне ефективно стимулиране на костното образуване при ниски дози, като същевременно намалява риска от хиперкалцемия.
Регулиране на баланса на костния метаболизъм
В сравнение с Teriparatide, той има по-слаб стимулиращ ефект върху костната резорбция и може по-точно да насърчи образуването на кост, като по този начин увеличава костната плътност, като същевременно намалява увреждането на костната микроструктура.
Свойства на клинично приложение
Показания и употреба
Одобрен е за лечение на постменопаузална остеопороза, особено при пациенти с висок риск от фрактури или такива, при които други терапии са неефективни.
Препоръчваната доза от формулировката за подкожно инжектиране (Tymlos®) е 80 ug/ден и е необходимо да се спазва стриктно схемата на дозиране, за да се поддържа ефикасността.
Разработването на таблетки трябва да реши проблеми като стабилността на пептида в стомашно-чревния тракт, бионаличността и ефекта на първо{0}}преминаване. В момента е в етап на проучване.
Безопасност и странични ефекти
Сърдечно-съдова безопасност: Клиничните изпитвания са потвърдили товаТаблетка абалопаратидне повишава риска от сериозни сърдечно-съдови нежелани събития (MACE) или сърдечна недостатъчност, но може да причини преходно ускоряване на сърдечната честота и леко понижение на кръвното налягане.
Риск от костен тумор: Експериментите с животни показват, че дългосрочната -употреба на високи дози (по-големи или равни на 10 ug/kg/ден) може да увеличи честотата на остеосаркома, но значението за хората все още не е ясно.
Чести нежелани реакции: Зачервяване на мястото на инжектиране (12%), главоболие (8%), гадене (5%), предимно леки и обратими.
Лекарствени взаимодействия
Последователната употреба с бифосфонатни лекарства (като алендронат) може да удължи ефикасността и да намали риска от фрактури.
Избягвайте едновременната употреба с анти-остеокластични лекарства (като денозумаб), които могат да отслабят стимулиращия костното образуване ефект.
Предизвикателства в изследванията и производството
Сложност на процеса на синтез
Методът за-свързване на твърдофазов фрагмент изисква свързване на множество фрагменти от пептидна смола, но процесът-на сушене чрез замразяване и използването на скъпи смоли (като 2-CTC смола) водят до високи разходи.
Едноетапният-метод на синтез може да увеличи общия добив до над 50% и чистотата до 98% чрез оптимизиране на защитните групи и свързващите реагенти, но стъпките на процеса са тромави.
Изисквания за оптимизиране на формулировката
Текущата инжекционна формулировка има проблеми като неудобство при употреба и ниско съгласие на пациента. Разработването на таблети трябва да реши следните проблеми:
Скрининг на стабилизатор: Добавете захари (като манитол), аминокиселини или полимери (като хидроксипропил метилцелулоза), за да подобрите стабилността на пептида.
Оптимизиране на процеса на формулиране: Използвайте сухо гранулиране,-сушене чрез замразяване и т.н., за да подобрите ефективността на разпадане и разтворимостта на таблетките.
Технология на покритието: Използвайте филмово покритие, за да контролирате скоростта на освобождаване на лекарството и да намалите стомашно-чревното дразнене. Алопаратидът има диференцирано конкурентно предимство поради по-високата си активност на костния синтез и по-ниската честота на хиперкалцемия.
Потенциално приложение на продукта при профилактика и лечение на рак{0}}свързана костна загуба
Понастоящем приложението му в тази област все още има много ограничения: първо, липсват широко{0}}мащабни, многоцентрови данни от клинични изпитвания фаза III, което води до недостатъчно доказателствено-медицинско доказателство за ефикасността и безопасността на лекарството; второ, комбинираният режим на лечение с противо-туморни лекарства не е изяснен и механизмът на-лекарственото взаимодействие се нуждае от допълнително изясняване; трето, разликите в приложимостта сред пациенти с различни видове тумори като тумори на хематологичната система и рак на белия дроб не са дефинирани.
Бъдещите изследователски насоки трябва да се съсредоточат върху три аспекта: провеждане на големи{0}}извадкови клинични изпитвания за потвърждаване на ефикасността на лекарството при различни видове тумори; проучване на последователни терапевтични режими на „лекарства,-стимулиращи образуването на кост + антирезорбтивни лекарства“; разработване на индивидуализирани стратегии за лечение и формулиране на прецизни планове за лечение въз основа на туморните стадии на пациентите и показателите за костен метаболизъм.
ЧЗВ
За какво се използва?
+
-
Инжекцията с абалопаратид се използва за лечение на остеопороза (състояние, при което костите стават тънки и слаби и се чупят лесно) при жени, които са претърпели менопауза („промяна в живота“, край на менструалния цикъл), които са изложени на висок риск от фрактури (счупени кости) (анамнеза за фрактури от остеопороза или множество рискови фактори).
Колко дълго можете да го приемате?
+
-
Вероятно ще продължите да приемате лекарството, докато то помага на остеопорозата ви и нямате странични ефекти. Но най-дълго можете да приемате Tymlosдо 2 години. Не е известно дали лекарството е безопасно или работи добре при хора, които го приемат повече от 2 години, тъй като не е проучено.
Какви са рисковете от приемането му?
+
-
Неблагоприятните ефекти, свързани с употребата му, могат да включват, но не се ограничават до следното:хиперкалциурия, замаяност, гадене, главоболие, сърцебиене, умора, болка в горната част на корема, световъртеж.
По-добър ли е от терипаратид?
+
-
Продуктът, нов синтетичен аналог на пептид,-свързан с човешки паратироиден хормон,изглежда има по-добра ефикасност и безопасност от терипаратид, който има същия механизъм на действие.
Популярни тагове: таблетка абалопаратид, доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба