Молнупиравир капсули(EIDO-2801) е един от важните пробиви в глобалната борба срещу новия коронавирус (SARS CoV-2) през последните години. Като първият перорален нуклеозиден аналог на вирусостатично лекарство, той осигурява удобна възможност за лечение на леки до умерени пациенти с COVID-19, особено подходящ за сценарии, при които не е налично интравенозно лекарство или се изисква домашна изолация. Това е пролекарство, което претърпява дву-етапен метаболизъм в тялото след перорално приложение, за да се превърне в активната форма на NHC-трифосфат (NHC-TP): EIDO-2801 се хидролизира от естеразите в червата и плазмата до междинното съединение - D-N4-хидроксицитидин (NHC).
След като влезе в клетката, NHC се фосфорилира от клетъчни кинази в NHC монофосфат и дифосфат, като в крайна сметка се образува NHC-TP. Структурата на NHC-TP е много подобна на естествения нуклеозид цитидин трифосфат (CTP) и може да бъде неправилно разпозната от РНК на вирусната полимераза (RdRp) и включена в синтезираната вирусна РНК верига.
В същото време нашата компания предлага не само чисти прахове, но и таблетки и инжекции. Ако е необходимо, не се колебайте да се свържете с нас по всяко време.
Нашите продукти
 |
 |
Молнупиравир COA
Механизъм на действие
Молнупиравир капсулиса нуклеозидни вирусостатични агенти, насочени към репликация на РНК вирусни частици. Неговият основен механизъм е вирусна летална мутагенеза (грешна катастрофа), което го отличава от конвенционалните вирусостатични лекарства, които инхибират вирусните протеини или блокират прикрепването и навлизането на вируса. Вместо директно да убива вирусните патогени, лекарството нарушава верността на репликацията на вирусния геном, предизвиквайки масивни необратими мутации, които се натрупват във вирусните геноми, нарушавайки генетичната стабилност на вируса и в крайна сметка лишавайки вирусните патогени от способността им за репликация, инфекция и размножаване за постигане на вирусостатични ефекти.
Неговият функционален процес се състои от четири последователни основни етапа: вътреклетъчно метаболитно активиране на лекарството, конкурентно включване във вирусна РНК, натрупване на геномни мутации и прекратяване на вирусната репликация, образувайки пълна вирусостатична каскада.
Вътреклетъчно метаболитно активиране на лекарството
Като пролекарство, самият EIDO-2801 няма фармакологична активност и изисква метаболитно преобразуване в човешките клетки, за да прояви вирусостатични ефекти. След перорално приложение EIDO-2801 се абсорбира бързо през стомашно-чревния тракт и се разпределя широко в тъканните клетки в цялото тяло при навлизане в системното кръвообращение, с ефективно обогатяване в основните места на инфекция на SARS-CoV-2, като дихателните пътища и белите дробове.
В клетките-гостоприемници EIDO-2801 първо претърпява хидролиза за отстраняване на модифициращи групи и генериране на ключовия активен междинен продукт N4-хидроксицитидин (NHC). След това, при катализа от клетъчни кинази, NHC претърпява последователно монофосфорилиране, дифосфорилиране и трифосфорилиране, за да образува накрая фармакологично активен N4-хидроксицитидин трифосфат (NHC-TP). Този процес на активиране изцяло разчита на клетъчните метаболитни ензими на гостоприемника, а не на специфичните за вируса ензими. Съответно, лекарството е по-малко вероятно да загуби ефикасност поради вирусни мутации и проявява широкоспектърна активност срещу РНК вирусни патогени.
Той е ефективен не само срещу SARS-CoV-2, но също така потиска размножаването на множество положителни-смислени и отрицателно-смислови РНК вирусни патогени. Освен това, метаболитното активиране протича бързо, позволявайки достатъчно активни продукти да се натрупат в инфектираните клетки малко след дозирането и незабавно да започнат вирусостатично действие.
Конкурентно свързване с ключов вирусен репликационен ензим
SARS-CoV-2 е положителна-сенс едноверижна-РНК вирусна частица, чиято репликация зависи изцяло от вирус-кодирана РНК-зависима РНК полимераза (RdRp, nsp12 протеин).
Като основна цел за репликация на вирусен геном, RdRp катализира удължаването и синтеза на вирусни РНК вериги и служи като основен функционален протеин, поддържащ жизнения цикъл на вируса. При физиологични условия RdRp точно разпознава и свързва ендогенния цитидин трифосфат (CTP) от клетките гостоприемници, като го използва като градивен елемент за сглобяване на зараждащи се вирусни РНК вериги и осигурява прецизна и пълна репликация на вирусния геном. Химически аналогичен на естествения CTP, активираният NHC-TP действа като структурна имитация на CTP и се конкурира с ендогенни нуклеозидни субстрати.
По време на вирусна репликация NHC-TP се разпознава и свързва преференциално от RdRp, замествайки естествения CTP и включвайки се в удължаващата се зараждаща се вирусна РНК верига. Това конкурентно свързване не пречи на основната каталитична функция на RdRp и не спира директно РНК синтеза, като по този начин се избягва внезапното прекъсване на вирусната репликация. Той облекчава селективния натиск за резистентни мутации, наблюдавани при вирусостатични агенти, които директно инхибират ензимната активност, което представлява основната причина за изключително ниската честота на резистентност, свързана с EIDO-2801.
Индуциране на високо-честотно натрупване на вирусни геномни мутации
При включване във вирусни РНК вериги, NHC-TP драстично компрометира верността на базовото-сдвояване по време на репликацията на вирусния геном и инициира програмата за смъртоносна мутагенеза.
Молекулата на NHC се отличава с уникална кето-енолна тавтомерия, с две взаимопреобразуеми конфигурации при физиологични условия, показващи различни свойства на базово-сдвояване: кето формата на NHC имитира цитозин (C) и двойки с гуанин (G), докато енолната форма имитира урацил (U) и двойки с аденин (A).
По време на последователни цикли на репликация, NHC части, интегрирани в нишките на РНК, се редуват между различни конформации на случаен принцип. Това инициира обилни стохастични базови замествания в потомствени вирусни геноми, където преобладават G → A и C → U преходи.
Докато репликацията продължава, мутациите продължават да се натрупват и наслагват в ключови геномни региони, обхващащи кодиращи и регулаторни последователности. Вирусните вродени системи за възстановяване не са в състояние да обърнат тези случайни мутации. SARS-CoV-2 RdRp не показва функция за корекция за разпознаване на несъответстващи основи. Следователно, мутациите остават трайно задържани в новосинтезирани геноми на вирионни потомства.
Данните от клиничните изпитвания показват, че пациентите с COVID-19, получаващи EIDO-2801, показват няколко пъти по-високи нива на вирусна геномна мутация в сравнение с нелекувани пациенти, като мутациите са гъсто разпределени в ключови функционални гени, кодиращи вирусен пиков протеин, полимераза и нуклеокапсиден протеин.
Задействане на катастрофа на вирусна грешка и блокиране на инфекцията и разпространението
Натрупването на вирусни геномни мутации има критичен праг. След като мутационните натоварвания надхвърлят обхвата на генетична толерантност на вирусните патогени, се задейства катастрофа на вирусна грешка, премахвайки трайно оцеляването на вируса и способността за репликация.
От една страна, обилните миссенс и безсмислени мутации индуцират анормална пространствена конформация и функционално инактивиране на жизненоважни вирусни структурни протеини и ензими. Следователно вирусните патогени не могат да завършат ключови етапи от жизнения -цикъл, включително сглобяване, размножаване и прикрепване към клетката гостоприемник, губейки способността си да заразяват нови клетки гостоприемник. От друга страна, тежките геномни мутации нарушават генетичната информация в потомството на вирусни патогени, възпрепятствайки нормалната генна репликация и експресия и генерирайки големи количества неактивни, дефектни вириони, неспособни да установят продуктивна инфекция. При продължителна продължителност на лечението жизнеспособните вирусни титри намаляват непрекъснато, вирусният товар постепенно намалява и вирусните патогени в крайна сметка се елиминират от имунната система на гостоприемника.
За разлика от режима на „инхибиране на репликацията“ на традиционните вирусостатични лекарства, механизмът на „смъртоносна мутагенеза“ на EIDO-2801 уврежда жизнеспособността на вируса при източника. Дори ако се появят незначителни вирусни варианти, те трудно могат да избегнат широко-спектърния мутагенен ефект и лекарството поддържа стабилна вирусостатична активност срещу множество варианти, включително див-тип SARS-CoV-2, Delta и Omicron.
Клинични предимства и характеристики на механизма на действие
Воден от своя уникален смъртоносен мутагенезен механизъм,молнупиравир капсулипредставя забележителни предимства, които го отличават от другите перорални средства против -COVID-19.
Първо, той разполага с широк терапевтичен прозорец. Вместо да се насочва към ранните специфични стъпки на вирусна репликация, той упражнява мутагенни ефекти през целия цикъл на вирусна пролиферация. Стриктното свръх-ранно приложение не е задължително в клиничната практика и благоприятни терапевтични резултати могат да бъдат постигнати, когато леките пациенти получат лечение в рамките на кратък период след диагностицирането. Второ, той притежава изключително висока генетична бариера за устойчивост. Вирусните патогени изискват едновременна поява на множество сайт-специфични мутации, за да избегнат NHC инкорпориране и мутагенеза, събитие с изключително ниска вероятност и на практика не са идентифицирани резистентни щамове в клиничната практика.
Трето, целта му е силно запазена. RdRp представлява високо консервативен основен протеин сред РНК вирусни патогени с ниска тенденция за чести вариации, поддържайки широко-спектърната активност на лекарството срещу различни РНК вирусни патогени. Освен това, лекарството селективно се насочва към вирусната репликация без съществени смущения в репликацията на клетъчната ДНК на гостоприемника и физиологичния синтез на РНК. Той осигурява мощна селективна вирусостатична активност със сравнително леки нежелани реакции, благоприятна клинична безопасност и поносимост, което го прави подходящ за домашно-перорално лечение на пациенти с често срещани инфекции с COVID-19.
Метаболитна трансформация и активна форма
Молнупиравир капсулие пролекарство на рибонуклеозиден аналог. Процесът на метаболитна трансформация и активната форма на това лекарство играят решаваща роля във вирусостатичния механизъм.
Процес на метаболитна трансформация: EIDO-2801, като 5'-изобутиратно пролекарство, изисква две метаболитни стъпки в тялото след перорално приложение, за да прояви своята активност. Първо, в червата и черния дроб естеразата на карбоксилната киселина бързо хидролизира естерната връзка на EIDO-2801, генерирайки изходното лекарство -D-N4-хидроксицитидин (NHC). Тази стъпка на трансформация значително повишава оралната бионаличност на лекарството, позволявайки на NHC да навлезе в системното кръвообращение. Впоследствие, NHC се поема от клетките и се разпределя в клетките-мишени, където допълнително се фосфорилира от киназа, като в крайна сметка се образува фармакологично активната трифосфатна нуклеотидна форма - NHC-TP.
Активна форма и механизъм на действие: NHC-TP е основната активна съставка на EIDO-2801, която позволява неговия вирусостатичен ефект. Механизмът му на действие се основава на теорията за „катастрофата на вирусната грешка“: По време на процеса на репликация на вирусна РНК, NHC-TP, като субстрат, се разпознава погрешно от вирусната РНК-зависима РНК полимераза (RdRp) и се включва в новосинтезираната вирусна РНК верига. Поради съществуването на две взаимопреобразуващи се форми на NHC (Imino-M и Amino-M), те могат съответно да симулират урацил (U) или цитозин (C), образувайки нестандартни базови двойки с аденин (A) или гуанин (G).
Това погрешно базово сдвояване води до натрупване на множество мутации (като A/G трансверсии) във вирусния РНК продукт. Когато броят на мутациите надхвърли прага на толерантност на вируса, вирусният геном губи своята функция и не е в състояние да завърши цикъла на репликация, като по този начин се елиминира.
Характеристики на метаболитната кинетика: Метаболизмът и трансформацията на EIDO-2801 са високоефективни и насочени. След перорално приложение концентрацията на NHC в плазмата бързо достига своя пик (медианата на времето Tmax е приблизително 1,5 часа), а неговата експозиция (AUC) и пиковата концентрация (Cmax) нарастват пропорционално на дозата.
Ефективният-живот на полуживот на NHC е приблизително 3,3 часа, като се поддържа схема на приложение веднъж-дневно на всеки 12 часа. Заслужава да се отбележи, че метаболитният път на NHC е подобен на този на ендогенните пиримидини, като в крайна сметка се метаболизира в уридин или цитидин, и както NHC, така и EIDO-2801 не са субстрати или инхибитори на основните ензими, метаболизиращи лекарствата (като CYP450) или транспортери, като по този начин намаляват риска от лекарствени взаимодействия.
Клинично значение: EIDO-2801 предлага перорална възможност за лечение на COVID-19 чрез своята уникална метаболитна трансформация и активна форма. Неговата широкоспектърна вирусостатична активност срещу РНК вирусни патогени (включително ефективност срещу варианта Omicron) и сравнително прост метод на приложение (без инжекции или сложно оборудване) го правят от значителна стойност при популации без ваксинация или с компрометирана имунна функция.
Изследванията и развитието на EIDO-2801 произхождат от скринингови проучвания на вирусостатични нуклеозидни лекарства, датиращи от изследователски проекти в Drug Innovation Ventures в Emory (DRIVE) на университета Emory в началото на 2000-те години.
През 2013 г. екипът проведе експерименти за скрининг на нуклеозидни аналози, насочени към алфавируси и успешно идентифицира прекурсорното съединение N4-хидроксицитидин (EIDD-1931).
Доказано е, че проявява мощна инхибиторна активност срещу РНК вирусни патогени, включително вирусна частица Chikungunya и вирусна частица на венецуелски конски енцефалит. Въпреки това, ранните изследвания разкриха, че това съединение притежава ниска орална бионаличност и е склонно към бързо метаболитно разграждане в стомашно-чревния тракт на приматите, като не отговаря на изискванията за клинично приложение.
За да оптимизират неговите фармацевтични свойства, изследователите извършиха структурна модификация и разработиха пролекарството EIDO-2801, което ефективно преодолява недостатъците на лошата абсорбция и слабата стабилност на изходното съединение.
След избухването на пандемията от COVID{2}}19 през 2019 г. изследователите бързо потвърдиха неговата активност срещу-SARS-CoV-2. Множество кръгове от клетъчни анализи и проучвания върху животински модели потвърдиха неговия силен инхибиторен ефект срещу SARS-CoV-2.
Последващите клинични изпитвания бяха напреднали чрез сътрудничество с фармацевтични предприятия. С доказана вирусостатична ефикасност, EIDO-2801 стана първото в света перорално нуклеозидно лекарство, одобрено за лечение на инфекция с COVID-19, предлагайки жизненоважна терапевтична възможност за пациенти с лека форма на COVID-19.
ЧЗВ
1. Механизмът за индуциране на мутация оказва ли влияние върху митохондриалната ДНК на клетките гостоприемници?
+
-
Теоретично, активният компонент (NHC-TP) може да бъде злоупотребен от митохондриалната ДНК полимераза. Въпреки това, не е наблюдавана значителна митохондриална токсичност в текущите in vitro проучвания и са необходими повече данни, за да се определят дългосрочните-потенциални ефекти.
2. След като вирусът бъде изчистен, възможно ли е индуцираните мутантни фрагменти да се интегрират или да участват в клетъчни процеси?
+
-
Грешките в базовите двойки, които причинява по време на производството на РНК на вируса, съществуват само в краткотрайния вирусен геном и не могат да бъдат интегрирани в ДНК на гостоприемника. Също така няма доказателства, които да предполагат, че неговите продукти ще пречат на транскрипцията и транслацията на нормалните клетки.
3. Каква е потенциалната роля на симбиотичните вируси в чревната микробиота?
+
-
Като широко{0}}спектърен мутаген, теоретично е възможно да повлияе на чревните микроорганизми, носители на РНК вируси. Понастоящем обаче няма подходящи проучвания и дългосрочното-въздействие върху баланса на чревната микроекология остава неизвестно.
Популярни тагове: молнупиравир капсули, доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба