Тирзепатид(линк:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/tirzepatide-powder-cas-2023788-19-2.html), с химична формула C184H282N50O60S2, съдържа 184 въглеродни атома, 282 водородни атома, 50 азотни атома, 60 кислородни атома и 2 серни атома. Това е бяло прахообразно вещество, което се предлага под формата на инжекция. По време на процеса на приготвяне реакционният продукт трябва да бъде пречистен и рафиниран многократно, за да се постигне висока чистота. При клинично приложение чистотата на лекарството трябва да достигне повече от 99,5 процента. Неразтворим във вода, слабо разтворим в етанол, добре разтворим в метанол. Въпреки това, разтворимостта на това съединение в други разтворители не е докладвана. Една биомакромолекула, съставена от полипептиди, трябва да вземе предвид много фактори в процеса на подготовка, употреба и съхранение, за да гарантира нейното качество и стабилност. Това е нов биоподобен, разработен от Lilly и Boehringer Ingelheim, който принадлежи към двойния хормонален (GLP-1/GCG) рецепторен агонист.
Тирзепатид, нов биоподобен продукт, разработен от Lilly и Boehringer Ingelheim, принадлежи към класа двойни хормонални (GLP-1/GCG) рецепторни агонисти. Молекулата му е сложна и се състои от множество аминокиселинни остатъци. Процесът на приготвяне изисква многоетапен органичен синтез и пречистване за получаване на продукти с висока чистота.
1. Активиране на аминокиселинни мономери:
Процесът на приготвяне на тирзепатид първо трябва да подготви всеки аминокиселинен мономер и да го активира за използване в последващ синтез. Методът на активиране използва така наречената стратегия за активиране на N,N-диметилкарбамат (DMAP). Този подход позволява на аминокиселините да реагират с DMAP, за да образуват междинни съединения, които могат допълнително да реагират с други съединения. Вземайки аланин като пример, първата стъпка реагира с DMAP и DCC, за да образува DMAP-активирано междинно съединение на аланин. След това междинният продукт се кондензира с други аминокиселини като глутаминова киселина, за да образува 2-пептид, 3-пептид или по-дълга полипептидна последователност.
2. Синтез на трипептиди Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu и Lys-Glu-Val-Lys-Asp:
Tyr, Gly, Phe, Leu, Lys, Glu, Val, Asp 8 вида аминокиселинни мономери са свързани чрез метода на активиране на N,N'-дихлорохексимина, за да образуват Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu и Lys -Glu- Val-Lys-Asp два трипептида. Като вземем Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu като пример, първо кондензирайте Tyr и Gly, за да образувате Tyr-Gly; след това кондензирайте това междинно съединение съответно с Gly, Phe и Leu, за да образувате 4-пептидната последователност Tyr-Gly-Gly-Phe -Leu; Накрая, тази 4-пептидна последователност допълнително реагира с други съединения като GCG, GLP-1 и т.н., за да се получи пълният Тирзепатид.
3. Лигиране на С-края на GCG:
Взаимодействието на GlyArgProArgArgGln(1)OH и 2,6-диметилфенил изоцианат дава междинно съединение 1. Това междинно съединение реагира с трипептида Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu, получен в предишния етап, за да се образува тетрапептидът Tyr-Gly- Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)OH свързан към С-края на GCG. След реакцията са необходими множество пречиствания и каталитично хидрогениране за подобряване на чистотата и качеството на продукта.
4. Лигиране на GLP-1 С-края:
Активирайте трипептида Lys-Glu-Val-Lys-Asp в DMF и след това реагирайте с тетрапептида, получен в предишния етап, за да образувате Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys - Asp хептапептид. След реакцията са необходими множество пречиствания и каталитично хидрогениране за подобряване на чистотата и качеството на продукта.
5. N-терминално етикетиране:
В последния етап N-краят на Tirzepatide трябва да бъде маркиран. Комбинирайте Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys-Asp хептапептид с N-метилмалонил-L-аргинин-N'-трет-бутоксикарбонил (N-метилпропан-2- окси-карбонил-L-аргинин-Nt-бутилов естер) (MPAC) реакция за образуване на белязан тирзепатид.
Като цяло, лабораторният метод за синтез на Tirzepatide изисква многоетапен органичен синтез и пречистване, включително активиране на аминокиселинни мономери, свързване на трипептиди и тетрапептиди, каталитично хидрогениране и маркиране. Във всеки етап условията на реакцията трябва да се контролират, за да се гарантира качеството и стабилността на продукта. Въпреки че процесът е сложен и отнема много време, чрез този метод могат да се получат продукти на Tirzepatide с висока чистота, като по този начин се гарантира качеството и безопасността на неговите лекарства.
Тирзепатид е полипептидна молекула, съдържаща множество аминокиселинни остатъци, която е химически разнообразна и сложна.
1. Молекулярна структура:
Молекулярната структура на Tirzepatide се състои от N-крайния GLP-1 пептид, C-терминалния GCG пептид и дълговерижния пептид, свързващ двата. Сред тях GLP-1 и GCG пептидите са два биологично активни пептида, които могат да упражняват терапевтични ефекти чрез насочване към GLP-1 и GCG рецепторите. Дълговерижните пептиди са съставени от множество аминокиселинни остатъци, включително някои неестествени аминокиселини (като Arg, Pro, Gln и др.) и специални структурни единици (като N-етилмалонил-L-аргинин-N'-трет-бутоксикарбонил и 3-метокситирозин). В дълговерижния пептиден сегмент има също два N-алкилирани пролинови остатъка и въвеждането на тези структурни единици може да подобри стабилността и ефикасността на Tirzepatide.
2. Разтворимост:
Разтворимостта на тирзепатид се влияе от много фактори, като разтворител, pH стойност, йонна сила и т.н. Във вода, поради сложната му молекулна структура, разтворимостта на тирзепатид е ниска, около 0.{{1} } mg/mL. При по-високи стойности на pH, разтворимостта на Tirzepatide се увеличава, но при твърде ниски или високи стойности на pH, той става нестабилен и се разгражда. В допълнение, тирзепатид може да се разтвори и в някои органични разтворители, като формамид, етанол, DMSO и др.
3. Стабилност:
Since Tirzepatide contains multiple amino acid residues and unnatural amino acids, its stability is affected by various factors, such as temperature, pH value, light and so on. Under conventional hot and humid conditions (40°C, 75% relative humidity), Tirzepatide has good stability and can maintain long-term stability. However, Tirzepatide is prone to degradation and inactivation under high temperature (>60 градуса) или ниска температура (<4°C) conditions. In addition, Tirzepatide is also prone to degradation at too low or too high a pH, so it needs to be stored at an appropriate pH. Tirzepatide is also easily inactivated under light conditions, so direct sunlight, ultraviolet radiation and other effects should be avoided.
4. Киселинност и алкалност:
Тъй като Tirzepatide съдържа множество аминокиселинни остатъци, той има определени киселинно-алкални свойства. Във вода разтворът на тирзепатид е слабо кисел и стойността му на pH е около 5-6. При слабо киселинни условия е по-вероятно тирзепатид да се разгради и инактивира, така че трябва да се съхранява при подходяща стойност на pH. В допълнение, Tirzepatide също има определен буферен капацитет и може да поддържа определена стабилност и биологична активност при различни стойности на pH.
5. Термохимични свойства:
The thermochemical properties of Tirzepatide mainly include melting point, heat, and thermal decomposition. Due to its complex molecular structure, the melting point of Tirzepatide is difficult to determine. In terms of heat, the heat of combustion of Tirzepatide is -1412 kJ/mol, indicating that it is an exothermic reaction. In terms of thermal decomposition, Tirzepatide can decompose under high temperature conditions (>200 градуса). Газовете, произведени по време на процеса на термично разлагане, са главно въглероден диоксид, въглероден оксид, газ от сярна киселина и др., така че е необходимо да се избягва влиянието на високите температурни условия по време на съхранение и употреба.
В заключение, Тирзепатид е полипептидна молекула, съдържаща множество аминокиселинни остатъци, и неговите химични свойства се влияят от различни фактори. Тирзепатид има определена разтворимост, буферен капацитет и киселинно-алкални свойства и може да поддържа дългосрочна стабилност при подходящи условия. Въпреки това, при условия като твърде ниска или твърде висока стойност на pH, твърде ниска или твърде висока температура и светлина, тирзепатид лесно се разгражда и инактивира. Поради това е необходимо да се обърне внимание на влиянието на тези фактори при съхранение и употреба на Tirzepatide и да се вземат подходящи предпазни мерки, за да се гарантира неговата ефикасност и безопасност.