Примидон(линк:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) е антиепилептично лекарство, което съдържа изопренов пръстен и две карбоксилни функционални групи в своята структура. Синтетичният метод на Primidone ще бъде представен по-долу.
1. Метод с етил ацетоацетат и урея
Това е най-ранният метод за синтез на Primidone. Методът е да реагира етил ацетоацетат и урея за получаване на примидон и стъпките са както следва:
(1) Загрейте етил ацетоацетат и урея в абсолютен етанол и ги разтворете при разбъркване.
(2) При условия на нагряване добавете 0.5 мола съответно оловен ацетат и калиев нитрат и реагирайте в продължение на 24 часа.
(3) Подкисляване, дестилация, екстракция, охлаждане и отделяне на кристали на примидон.
Този метод има някои предимства: суровината е лесна за получаване, операцията е проста, но времето за реакция е дълго и добивът не е висок.
2. -карболинонов метод
Този метод е един от най-важните синтетични методи на Primidone и стъпките са както следва:
2.1. Синтез на -карболинон
На първо място е необходимо да се синтезира -карболинон, а синтетичният му път е както следва:
(1) Пригответе оксан-2,5-дион (1,3-циклохександион) чрез реакция на кондензация на бензалдехид и ацетон.
(2) Взаимодействайте на циклохександион с оцетен анхидрид и сярна киселина, за да образувате 4-оксо-4-бензоилциклохексан-1,3-дион (молекулна формула C13H12O4), известен също като {{8} }(бензоил) -4-оксо-1,3-циклохександион или бутиролактон.
(3) Реакция на кондензация на Knoevenagel на бутиролактон при катализа на калиев карбонат, реакция с ацетофенон за образуване на -бензилиден бутиролактична киселина и редукция на хидрогениране за получаване на -бензилиден- -бутиролактична киселина.
(4) Съгласно реакцията на кондензация на Claisen, -бензилиден- -бутиролактична киселина и октилов ацетат реагират чрез нагряване до получаване на етил -(2-октил ацетат)карбазол-5-карбоксилат (4,{ {7}} етил дифенил-2,3-карбазолдион-5-карбоксилат).
(5) Накрая, етил -(2-октил ацетат)карбазол-5-карбоксилат се хидролизира чрез основна катализа до получаване на -карболинон. Тази стъпка е ключова стъпка в синтеза на Primidone в този метод.
2.2. Синтез на примидон
Синтезът на Primidone може да бъде постигнат чрез следните стъпки:
(1) Междинно съединение се получава чрез реакция на кондензация на -карболинон и цименофенон.
(2) Катализира се от фосфорен пентахлорид за реакция на междинния продукт с 1,3-диоксан-2,5-дион за получаване на нов междинен продукт.
(3) Накрая се използва катализатор за катализиране на втората кондензация за генериране на примидон.
В горните стъпки, първата стъпка е да се кондензира -карболинон и цименофенон, за да се получи междинно съединение. Натриевият карбонат трябва да се използва като катализатор в тази реакция и реакцията се провежда в метанол. В тази реакция карбонилните групи на -карболинон и куменон реагират с натриев карбонат, за да образуват алкохол. Този алкохол съдържа два слети пръстена, които са двата -карболинонови пръстена, съдържащи се в молекулата на примидон. Алкохолът може да продължи да участва в следващата реакция като нов реагент.
Вторият етап се катализира от фосфорен пентахлорид, така че се образува нов междинен продукт. В молекулярната структура на това междинно съединение, кислороден атом е споделен между -карболиноновия пръстен и куменоновата група, образувайки пръстен. Този пръстен е предшественик на реакцията в стъпка 3.
Третата стъпка е синтезът на Primidone. В този етап натриев хидроксид или калиев хидроксид се използва за катализиране на втора реакция на кондензация за образуване на примидон от горния междинен продукт. По време на този процес междинният продукт претърпява интрациклична реакция на кондензация, като по този начин завършва синтеза на примидон.
Като цяло, методът на синтез на -карболинона е често срещан метод за синтез на примидон, който успешно използва различни реакции като кондензация на Claisen, реакция на Knoevenagel и интрациклична кондензация за реализиране на синтеза на примидон.
3. Метод с метилов естер на 2-метил-2-бутенолова киселина
Този метод е на базата на 2-метил-2-бутенолова киселина метилов естер, приготвя примидон чрез реакция и стъпките са както следва:
(1) Загрейте 2-метил-2-бутенолова киселина метилов естер и урея в абсолютен етанол, за да генерирате междинно съединение примидон.
(2) Добавете натриев хидроксид към получения междинен продукт и извършете хидролиза, за да генерирате примидон.
3.1. Синтетичният път на 2-метил-2-бутенолова киселина метилов естер е както следва:
(1) Взаимодействие на изопрен и мравчена киселина за получаване на 3-метилфуран-2-карбоксилна киселина.
(2) Реакция на изопентен 3-формиат и триметилалуминиев оксид при висока температура за генериране на функционален хидроксипиридин (4-хидрокси-2-метилпиридин).
(3) В присъствието на натриев хидроксид добавете диметил фосфит (диетил фосфит), за да реагира с функционален хидроксипиридин при катализа на полиамид, за да генерира 2-метил-2-бутенолова киселина метилов естер (етил {{3} } метил-2-бутеноат).
В горните стъпки първата стъпка е първо да се реагира на изопрен с мравчена киселина, за да се получи 3-изопентен формиат, а след това чрез два етапа на редукция и киселинна катализа, за да се получи накрая функционално пиридиново съединение. Между тях редукционният етап ще превърне въведената карбоксилна група в алкохолна група; етапът на киселинна катализа може да накара хидроксилната група на пръстена да се дехидратира и елиминира, докато се образува пиридиновото съединение. След това 3-тата стъпка е ключовата стъпка за реакция на 2-метил-2-бутенолова киселина метилов естер.
3. 2. Процесът на синтез на Primidone е както следва:
(1) Метил 2-метил-2-бутеноат и бензалдехид претърпяват реакция на кондензация на Claisen, за да генерират -бензилиден- -бутиролактат.
(2) В присъствието на натриев хидроксид, -бензилиден- -бутиролактатът претърпява реакция на лактонизация, за да генерира 4-бензоилокси-4-бензилиденциклохександион.
(3) Взаимодействайте с 4-бензоилокси-4-бензилиденциклохександион и изоментилиден пиперидин в присъствието на фосфорен пентафлуорид, за да генерирате примидон.
В горните стъпки първата стъпка е да се генерира -бензилиден- -бутиролактат чрез реакция на кондензация на Клайзен на 2-метил-2-бутенолова киселина метилов естер и бензалдехид. Тази реакция трябва да се проведе в присъствието на натриев хидроксид и реакционният продукт може да бъде допълнително лактонизиран.
Във втория етап -бензилиден- -бутиролактатът претърпява реакция на лактонизация, за да генерира 4-бензоилокси-4-бензилиденциклохександион. Тази реакция се постига чрез елиминиране на алкохолната молекула и друг ефект на натриевия хидроксид е да декарбоксилира остатъка от бутиролактична киселина в -бензилиден- -бутиролактат. Крайният продукт е 4-бензоилокси-4-бензилиденциклохександион. Неговата структура съдържа прекурсорите на два -карболинонови пръстена.
В стъпка 3 ключовите суровини на примидон: 4-бензоилокси-4-бензилиденциклохександион и изоментилиденпиперидин реагират чрез катализа на фосфорен пентафлуорид, за да се генерира примидон. В този реакционен процес изоменгилиден пиперидинът играе важна роля в насърчаването на интрацикличната реакция на кондензация между двата реагента. Примидонът се синтезира чрез тази стъпка.
Най-общо казано, синтетичният метод на 2-метил-2-бутенолова киселина метилов естер е един от важните синтетични методи на Primidone. Методът реализира синтеза на примидон чрез различни реакции като кондензация на Claisen, реакция на лактонизация и катализа с фосфорен пентафлуорид. Суровините, необходими за метода, са лесни за получаване и лесни за работа и това е един от важните методи за широкомащабното промишлено производство на Primidone.
4. Киселинно катализиран метод:
Методът е да се извърши киселинна катализа в -карболинон и оцетна киселина за получаване на примидон. Продължете както следва:
(1) Добавете -карболинон към оцетна киселина, добавете киселинен катализатор и разбъркайте, докато се разтвори напълно.
(2) Добавете натриев карбонат към реакционната система и продължете да разбърквате.
(3) Реакционната система се отделя, твърдото вещество се филтрува и кристалите примидон се екстрахират с етер.
Този метод е лесен за работа и не е необходимо да се използва хидролиза на натриев хидроксид, но добивът е нисък и не е подходящ за широкомащабно производство.
Специфичните стъпки на киселинно-катализирания метод на примидон са както следва:
Първата стъпка: приготвяне на метил 2-фенил-2-бутеноат.
Синтетичният път на метиловия естер на 2-фенил-2-бутеновата киселина е както следва:
(1) Транс-пентадиенова киселина и винил метилов етер претърпяват реакция на кондензация на Claisen, за да генерират 2-метил-2-бутенолова киселина метилов естер.
(2) В присъствието на натриев хидроксид 2-метил-2-метиловият естер на бутиновата киселина и бензалдехидът претърпяват реакция на кондензация на Клайзен, за да генерират 2-фенил-2-метилов естер на бутиновата киселина.
Реакцията на кондензация на Claisen е клас от реакции, които свързват две молекули, съдържащи активни метиленови групи, чрез образуване на въглерод-въглеродни връзки. Тази реакция е една от ключовите стъпки в синтеза на Primidone.
Втората стъпка: синтез на примидон.
Синтезът на примидон изисква две реакции, катализирани от киселина. Конкретните стъпки са както следва:
(1) Първо, в среда, съдържаща катализатор (като тетрахидрофуран или етанол), 2-фенил-2-бутенолова киселина метилов естер и бензалдехид се подлагат на киселинно катализирана реакция за генериране на {{4} }(4-бензоилоксибензил)-2-бутенолова киселина метилов естер. Тази реакция води до киселинно катализирана кондензация на карбонилната група на бензалдехида с хидроксилната група на метил 2-фенил-2-бутеноат за образуване на 4-бензоилоксибензилалкохолната част.
(2) В присъствието на същия катализатор, извършете киселинно катализирана реакция между реакционния продукт от предишния етап и диметилформамид, за да получите примидон. Тази реакция ще накара частта 4-бензоилоксибензилов алкохол в реакционния продукт от предишния етап да се комбинира с диформамид, за да образува структура от два -карболинонови пръстена.
Реакционният механизъм на метода, катализиран с киселина от примидон, е както следва:
Първо, 2-фенил-2-метилов естер на бутинова киселина и бензалдехид претърпяват катализирана от киселина реакция на кондензация на Клайзен, за да генерират 2-(4-бензоилоксибензил)-2-метил на бутинова киселина естер. По време на реакцията карбонилната част на бензалдехида и хидроксилната част на 2-фенил-2-бутеновата киселина метилов естер образуват адукт в петчленния пръстен и в същото време генерират 1,{{10 }}дехидратиращ продукт, т.е. кетол.
Впоследствие 2-(4-бензоилоксибензил)-2-бутенолова киселина метилов естер и диформамид реагират при киселинна катализа, за да образуват примидон. Конкретните стъпки на реакция са както следва:
(1) Водородният атом на кетонния алкохол образува водородна връзка с OH^- в катализатора (като тетрахидрофуран или етанол), така че карбонилът и другите части се прехвърлят навън, което го прави добра напускаща група.
(2) На тази основа кетонният алкохол се кондензира, за да образува двучленен пръстен и след това възниква реакция на нуклеофилно присъединяване, за да се получи прекурсорът на примидон 3-(4-бензоилоксибензил){{4} }хидрокси-2,5 - диметил- -карболинон.
(3) В последния етап реакцията на дехидратация на пръстена възниква отново в прекурсорната молекула на Primidone, за да се генерира крайният продукт Primidone.
Като цяло, в киселинно катализирания синтез на примидон, две кондензации на Клайзен се извършват последователно, като по този начин се комбинират бензалдехид и метил 2-фенил-2-бутеноат, за да се образува молекулярен прекурсор на примидон. Този процес изисква киселинна катализа за насърчаване на реакцията. Чрез този метод Primidone може да се получи ефективно и лесно и е широко използван синтетичен метод.
Накратко, основните методи за синтезиране на примидон са -карболинонов метод, 2-метил-2-бутенолова киселина метилов естер метод, киселинно катализиран метод и др., сред които -карболиноновият метод е най-важният и често срещан използвани. С развитието на технологиите изследователите непрекъснато изследват и подобряват метода на синтез на примидон, за да увеличат добива, да намалят разходите и да осигурят по-добри лекарствени възможности за клинично лечение.