Камптотецин, наричан CPT, е естествен продукт и неговата химична структура съдържа кислородсъдържащ ароматен пръстен и хидрофилен моноцикличен тетраазин бензофуранов пръстен. CPT е съединение с важна биологична активност. Установено е, че има значителна противоракова активност и е много важно противораково лекарство. Естествените източници на CPT обаче са много оскъдни и дали CPT може да бъде получен чрез химичен синтез без ограничението на естествените източници винаги е бил горещ въпрос, който вълнува изследователите. Тази статия систематично излага всички методи за синтез на CPT в момента.
1. Синтез на естествен източник:
CPT е изолиран за първи път от търговската южна папрат Camptotheca acuminata. Съдържанието на CPT в това растение е много ниско, така че естествените източници са изключително ограничени. В допълнение, други растения и микроби също са открили CPT-съдържащи организми, но в по-редки и по-малки количества.
2. Отделно синтезирайте CPT:
Поради много ограниченото предлагане на CPT от естествени източници, изследователите са изследвали различни методи за изкуствено приготвяне на CPT.
(1) Синтез на Гилбърт
През 1966 г. Гилбърт за първи път докладва за метода за синтезиране на СРТ чрез взаимодействие на р-метоксифенетиламина с -кето киселина или неин естер чрез реакция на затваряне на пръстена. Тази реакция произвежда междинно съединение, наречено 2-(2-метоксиетокси)етилизоксазол (EAO), което може да се кондензира до образуване на CPT.
(2) Синтез на Фукуяма
През 1996 г. Фукуяма предложи нов синтетичен метод за получаване на CPT чрез използване на силен електрофилен флуориден йонен реагент и диантроново производно като реагенти. В ранния етап на реакцията защитната група на първичния амин се отстранява чрез разлагане, за да се генерира енол на крайната ненаситена връзка, като по този начин се индуцира СРТ за получаване на синтеза на полицикличната система.
(3) Синтез на Маних
През 2002 г. Kuehne и Hofheinz^ синтезират CPT чрез реакцията на Mannich, която използва катехол и диарил кетон и формалдехид като реагенти и използва киселина като катализатор.
(4) Синтез на Мура-Летс
През 2015 г. Moura-Letts подготви CPT чрез реакция на Mannich и Diels-Alder, използвайки пиперидин ацетат хидрохлорид и други реагенти.
3. Полусинтетичен CPT:
Полусинтетичният CPT използва производни на CPT като изходни материали и претърпява различни химични трансформации, за да произведе потенциално активни производни на CPT. Полусинтетичният CPT има богатство от възможности за вариации и е често използван метод в органичния синтез.
(1) Топотекан и Иринотекан
От полусинтетичните СРТ най-известни са Topotecan и Irinotecan. Тези две съединения ще бъдат допълнително противопоставени, за да се получи производно SN-38, което има потенциална активност при лечението на рак. Тези съединения генерират различни молекулни структури чрез различни замествания на 2'-хидроксиетил и 10-ацилни групи. При медицинско лечение топотекан и иринотекан са доказали своята ефективност при лечението на рак на яйчниците и колоректален рак.
(2) 4 -хидрокси CPT
4 -Hydroxy CPT е CPT, синтезиран по полусинтетичен метод. Първата модификация на CPT е добавянето на хидроксилна група към позицията 4-. Това съединение има по-ниска токсичност, по-лесно се борави и по-лесно кристализира при ниски концентрации.
(3) 10-(N,N-диметиламино) CPT
През 1969 г. Чен и две други изследователски групи съответно съобщават за наситено CPT производно, 10-(N,N-диметиламино)CPT. Производното има по-голяма разтворимост във вода и по-силна бионаличност и има по-добър терапевтичен ефект в сравнение с CPT.
4. Други синтетични методи:
Има някои други методи за синтезиране на CPT като: синтез на Kuehne (от Regina Kuehne и Hiller), синтез на Friedländer (за първи път докладван от Hans Friedländer), линеен синтез и някои други. Тъй като тези методи не са достатъчно специфични, няма да ги описваме.
В обобщение, всички настоящи синтетични методи на CPT са систематично обобщени и са предоставени съответните им предимства и недостатъци. Въпреки че доставката на CPT от естествени източници е ограничена, чрез различни химични методи могат да бъдат синтезирани голям брой производни на CPT, което се очаква да осигури по-добри възможности за противоракова терапия.
Камптотецинът е специален токсинен алкалоид с широк спектър от противотуморни фармакологични ефекти, особено при рак на черния дроб, рак на стомаха, рак на белия дроб, рак на яйчниците, левкемия и други аспекти. Неговият антитуморен механизъм е главно чрез инхибиране на активността на топоизомераза I (Top1), така че ДНК на туморните клетки да не може да се репликира, което води до смъртта на туморните клетки.
Освен това Camptothecin има и имуномодулиращ ефект, който може да регулира функциите на имунните клетки като Т и В лимфоцити и макрофаги и да повиши имунитета на организма.