Резюме
Холестеролметаболизмът играе основна роля във функцията и поляризацията на макрофагите, хетерогенна популация от имунни клетки с различни роли в прогресията на рака. Тази статия изследва текущото разбиране за това как метаболизмът на холестерола регулира антитуморните реакции, медиирани от макрофагите, като подчертава потенциалните терапевтични стратегии.
 |
 |
Въведение
Метаболизмът на холестерола е сложен биологичен процес, който включва синтеза, транспорта, съхранението и разграждането на холестерола в тялото. Холестеролът е основна липидна молекула, която служи като структурен компонент на клетъчните мембрани и е прекурсор за синтеза на различни хормони, жлъчни киселини и витамин D.
По-голямата част от холестерола в тялото се синтезира в черния дроб и червата, като черният дроб е основното място на синтез. Синтезът на холестерола започва с превръщането на ацетил-КоА, страничен продукт от клетъчния метаболизъм, в 3-хидрокси-3-метилглутарил-КоА (HMG-КоА). Тази реакция се катализира от ензима HMG-CoA редуктаза, който е ключов регулаторен ензим в синтеза на холестерола.
Веднъж синтезиран, холестеролът се транспортира в тялото в липопротеинови частици. Основните класове липопротеини са липопротеини с висока плътност (HDL), липопротеини с ниска плътност (LDL) и липопротеини с много ниска плътност (VLDL). HDL частиците транспортират холестерола от тъканите обратно към черния дроб за екскреция, докато LDL и VLDL частиците транспортират холестерола от черния дроб към тъканите.
 |
 |
Метаболизъм на холестерола в макрофагите
Макрофагите разчитат на холестерола за мембранна биогенеза, сигнализиране и производство на цитокини. Холестеролът може да се синтезира ендогенно или да се набави от околната среда чрез рецептори за почистване. Балансът между синтеза и изтичането на холестерол се регулира строго от различни ензими и транспортери, включително 3-хидрокси-3-метилглутарил-CoA редуктаза (HMGCR) и ATP-свързващи касетни транспортери (ABCs).
Роля на метаболизма на холестерола в поляризацията на макрофагите
Поляризацията на макрофагите към M1 (класически активиран) или M2 (алтернативно активиран) фенотип се влияе от метаболизма на холестерола. M1 макрофагите, характеризиращи се с високо производство на провъзпалителни цитокини, изискват холестерол за оптимална функция. Обратно, М2 макрофагите, които насърчават туморния растеж и ангиогенезата, са свързани с повишено съхранение на холестерол.
Метаболизъм на холестерола и медиирани от макрофаги антитуморни реакции
Натрупващите се доказателства предполагат, че модулирането на метаболизма на холестерола може да изкриви поляризацията на макрофагите към антитуморен фенотип. Например, инхибирането на синтеза на холестерол чрез HMGCR инхибитори насърчава M1 поляризацията и подобрява медиираното от макрофагите убиване на тумора. Обратно, стимулирането на изтичането на холестерол чрез регулиране на ABC транспортерите благоприятства M2 поляризацията и прогресията на тумора.
Терапевтични стратегии, насочени към метаболизма на холестерола
Няколко терапевтични стратегии, насочени към метаболизма на холестерола в макрофагите, се изследват за лечение на рак. Те включват използването на HMGCR инхибитори за насърчаване на противотуморна M1 поляризация, както и разработването на нови лекарства, които стимулират изтичането на холестерол и инхибират тумор-стимулиращата M2 поляризация.
Последни изследвания
На 19 април изследователската група на Wang Hongyan в Центъра за върхови постижения в молекулярната клетъчна наука, Китайската академия на науките, в сътрудничество с Шанхайския университет, Фуданския университет и Шанхайския университет Jiao Tong, публикуваха онлайн документ, озаглавен 25-Hydroxycholesterol regulira лизозомата Активиране на AMP киназа и метаболизъм в имунитета. Изследователска статия за препрограмиране за обучение на имуносупресивни макрофаги. Това проучване откри ключовия ензим за метаболизма на холестерола CH25H и метаболита 25-HC, които инхибират възпалителната активация на макрофагите, осигурявайки нова метаболитна цел за туморна имунотерапия, насочена към макрофагите, и предлага метод за препрограмиране на метаболизма на холестерола за регулиране на вродения имунитет. придобиха нови прозрения.
В отговор на патогенна микробна инфекция, макрофагите могат да отделят провъзпалителни цитокини и интерферони, за да елиминират патогените. Те могат да отговорят на стимулацията на туморната микросреда или на цитокина IL-4/IL-13 и да експресират противовъзпалителни цитокини и аргиназа (Arg1), за да консумират аргинин в микросредата и да блокират Т клетъчната пролиферация и тумора убиващи функции. Метаболитите на холестерола са важни компоненти на клетъчните мембрани и мембраните на органелите и могат да регулират клетъчната пролиферация, миграция, възпаление и други функции, докато нарушенията на холестерола са свързани с различни заболявания. По-рано проучвания установиха, че натрупването на 7-дехидрохолестерол може да стимулира производството на интерферон тип I, което е противоположно на функцията на инхибиращия холестерола интерферон. Холестеролът се окислява, за да се получи 25-хидроксихолестерол (25-HC); на свой ред 25-HC се окислява, за да се получи 7a,25-хидроксихолестерол. 25-HC и 7a,25-хидроксихолестерол са повишени в периферната кръв на пациенти с автоимунно заболяване системен лупус еритематозус (SLE). 7a, 25-хидроксихолестеролът намалява появата на SLE чрез свързване и активиране на G протеин-свързания рецептор EBI2 на повърхността на макрофагите, инхибирайки експресията на различни хемокини и възпалителни фактори. Въпреки това, как метаболизмът на холестерола регулира имуносупресивните функции и молекулярните механизми на свързаните с тумор макрофаги (TAMs) остава неясен.
Екипът използва три вида имуносупресивни макрофаги, а именно М2 макрофаги, стимулирани от цитокини IL-4 и IL-13, макрофаги, инкубирани в кондиционирана среда на клетъчната линия на рак на черния дроб Hepa1-6, и солиден тумор носни кърпи. Сортираните TAM бяха проверени за нивата на експресия на ензимите за метаболизъм на холестерола и беше установено, че холестерол 25-хидроксилазата (CH25H) е индуцирана да бъде силно експресирана. Предишни проучвания потвърдиха, че инфекцията насърчава високата експресия на CH25H и окислява холестерола до 25-HC, като по този начин блокира нахлуването на вируса в клетките гостоприемници чрез мембранно сливане. Това проучване установи повишени нива на оксистерол 25-HC в М2 макрофаги, TAMs и туморни тъкани. Чрез анализиране на публикувани данни, scRNA-seq установи, че CH25H е силно експресиран в MARCO+TAMs или LYVE1+TAMs в различни солидни туморни тъкани и има отрицателна корелация с прогнозата на пациентите с тумори.
Освен това, проучванията са установили, че млечната киселина в туморната микросреда може да индуцира Ch25h и цитокинът IL-4/IL-13 регулира транскрипцията на Ch25h чрез транскрипционния фактор STAT6. Натрупаният 25-HC се натрупва в лизозомите на макрофагите и се конкурира с холестерола, за да се свърже с локализирания в лизозомата сигнален протеин GPR155, за да инхибира активирането на mTORC1. Чрез засилване на активирането на AMPKa, транскрипционният фактор STAT6 се фосфорилира при серин 564, за да подобри транскрипционната активност на STAT6 и да насърчи макрофагите да произвеждат повече Arg1 и противовъзпалителни фактори. В макрофагите нокаутирането на Ch25h може да обърне имуносупресивната функция на TAM и да блокира развитието на различни подкожни тумори, придружено от засилена Т клетъчна инфилтрация и активиране и висока експресия на имунната контролна точка PD-1 в туморните тъкани. Следователно, комбинацията от анти-PD1 моноклонални антитела може да подобри антитуморния ефект.
В обобщение, насочването към холестеролоксидазата CH25H насърчава трансформацията на "студени тумори" в "горещи тумори" и комбинира имунни контролни точки за подобряване на ефикасността на туморния имунитет. Екипът предложи концепцията за локализиране на оксистероли и холестерол в лизозомите и взаимния баланс между двете за регулиране на съдбата на макрофагите. В същото време те разшириха холестеролоксидазата CH25H и оксистерол 25-HC от областта на инфекцията в областта на туморната имунотерапия.
Заключение
Метаболизмът на холестерола играе основна роля в регулирането на поляризацията и функцията на макрофагите при рак. Като се насочваме към метаболизма на холестерола, може да сме в състояние да използваме антитуморния потенциал на макрофагите и да разработим нови терапевтични стратегии за лечение на рак. Бъдещите изследвания трябва да се съсредоточат върху изясняването на молекулярните механизми, лежащи в основата на холестерол-медиираната поляризация на макрофагите и изследване на клиничния потенциал на терапиите, насочени към метаболизма на холестерола.