Епинефрин хидрохлориде бял кристален прах. За вида му може да се съди по цвета, формата и размера му. Появата на DL-ADRENALINE HYDROCHLORIDE е резултат от фактори като чистота, начин на приготвяне и съхранение. Разтворим във вода, може да образува бистър разтвор. Също така е разтворим в някои органични разтворители като метанол и хлороформ. Неговата разтворимост е свързана с температурата и рН стойността. Коефициентът на пречупване е 1,57. Индексът на пречупване е степента, до която светлината се отклонява, когато преминава от въздух към материал. Измерването на индекса на пречупване може да се използва за определяне на чистотата и структурата на веществата. е важно съединение, използвано в биологични, медицински и химически изследвания. Лекарството от този краен продукт се използва широко при лечението на заболявания на сърдечно-съдовата система, лечение на астма, локална анестезия и други методи на лечение. Все пак трябва да се отбележи, че този продукт е първичен химически продукт и се използва само за научни изследвания.
Тази статия ще обсъди няколко синтетични метода на DL-епинефрин хидрохлорид:
1. Метод за синтез на норадреналин към адреналин към DL-епинефрин хидрохлорид:
Този метод на синтез трябва да започне от норадреналин и чрез междинно съединение (4-метоксифенилацетон), под катализата на хранителните добавки, две реакции превръщат норадреналина в адреналин. След това адреналинът се подлага на алкилиране и премахване на защитата на N-Boc със защита на ОН групата, за да се получи DL-адреналин хидрохлорид.
1.1. Синтез на норадреналин до адреналин:
Норадреналинът е важен невротрансмитер и неговият синтетичен път в човешкото тяло е главно чрез действието на допамин-хидроксилазата, за да катализира превръщането на допамин. Медните йони в допамин-хидроксилазата играят важна каталитична роля в тази реакция. По време на тази реакция допаминът се окислява до допаева киселина под катализата на карбоксилазата и след това се превръща в норадреналин под катализата на допамин-хидроксилазата.
Структурата на норадреналина е много подобна на тази на адреналина, с изключение на това, че има допълнителна хидроксилна група в молекулната структура. Следователно, на базата на норадреналин, адреналинът може да се получи само чрез окисляване на водородни атоми до хидроксилни групи чрез ензимни реакции.
1.2. Синтез на адреналин до DL-епинефрин хидрохлорид
Адреналинът е съединение с важна фармакологична активност, така че е широко използван в областта на съвременната медицина. Обаче и двата хирални центъра в Адреналина са асиметрични, така че има два изомера, а именно ляв и десен. В допълнение, фармакологичните активности на тези два изомера са доста различни. Следователно трябва да се обърне специално внимание на контролирането на хиралната селективност при приготвянето на адреналин.
Етапите на синтез на DL-епинефрин хидрохлорид са както следва:
(1) Окисляване на адреналин до DL-епинефрин от N-хидроксисукцинимид като окислител:
По време на този процес първо се добавя DL-епинефрин към N-хидроксисукцинимид, разтворен в ацетон, разбърква се бавно и се нагрява до 62-64 степен по време на добавянето и реакционните условия се поддържат в продължение на 4 часа. След завършване на реакцията реакционният разтвор се охлажда до стайна температура, получената аминокиселина се отфилтрува и полученият DL-епинефрин хидрохлорид се отделя от реакционния разтвор чрез концентрирана НС1.
(2) Пречистване на DL-епинефрин хидрохлорид:
Чрез добавяне на смесен разтвор на безводна солна киселина и етанол към реакционния продукт, DL-адреналин хидрохлоридът се пречиства, за да се получат кристали от DL-адреналин хидрохлорида.
В обобщение, синтезът на епинефрин хидрохлорид основно се разделя на две стъпки, първата е окисляването на норадреналин до адреналин и след това окисляването на адреналина до DL-епинефрин хидрохлорид. За да се получи DL-епинефрин хидрохлорид с висока чистота, са необходими множество етапи на разделяне и пречистване.
2. Пирокатехолът е синтетичен метод на суровина:
Синтезът на Carandiz е обичаен метод за получаване на DL-епинефрин хидрохлорид, като се използва пирокатехол като изходен материал. Стъпките на метода са: хидролизиране на пирокатехол с FeCl3 до хидрохинон и след това провеждане на реакция на кондензация на хидрохинон и глиоксилова киселина за генериране на DL-адреналин кетал. Кеталът се редуцира до DL-епинефрин и след това се подкислява с HCl, за да се синтезира DL-епинефрин хидрохлорид.
Част 1: Синтез на пирокатехол
Стъпка 1: Окисляване на резорцинол до бензохинон
1000 mL вода се добавя към колбата с три гърла и след това се добавят 0,05 mol CuSO4. Бавно добавете 1 mol NaOH до pH 8, докато разбърквате. След това към колбата се добавят 0,25 mol резорцинол и се разбърква, след което се нагрява до 80 градуса. Добавете 0,05 mol CuSO4 на порции 3 пъти и продължете нагряването и разбъркването. По време на реакцията се наблюдава жълто-кафява флокулентна утайка. След завършване на реакцията, твърдото вещество се филтрира и промива, след това се суши и се пулверизира на прах.
Стъпка 2: Редукция на бензохинон до пирокатехол
1000 mL вода се добавя в колбата с три гърла, след това се добавят 0,5 mol NaBH4 и разтворът се разбърква в продължение на 30 минути. При разбъркване бавно се добавят 0,25 mol бензохинон. С напредването на добавянето се наблюдават промени в кинетиката на реакцията и цвета. Когато реакционният разтвор показа очевиден кафяво-червен цвят, стойността на рН се коригира до 4-5 с 1 mol НС1. След това продуктът се филтрира и промива, и изсушава, за да се получи пирокатехол.
Част 2: Синтез на адреналин хидрохлорид
Стъпка 1: Преобразувайте пирокатехола в 3,4-дихидроксифенилетанол
Реакцията използва реакцията на Cannizzaro. Разтворете изчисленото количество пирокатехол в 500 mL вода, бавно добавете 1,2 mol формалдехид и накрая добавете 1 mol NaOH. Разбъркайте и загрейте до 90 градуса и наблюдавайте промяната на цвета на пробата. След завършване на реакцията реагентът се охлажда и филтрува и след това рН на разтвора се коригира до 6-7. След това прекристализирайте с етанол, за да получите 3,4-дихидроксифенилетанол.
Стъпка 2: Преобразуване на 3,4-дихидроксифенилетанол в епинефринов хидрохлорид
Първо, разтворете 1 mol от 3,4-дихидроксифенилетанол в 1000 ml вода и след това добавете подходящо количество NaOH, за да стане алкален. Загрейте го до 60 градуса и разбъркайте, след това бавно добавете подходящо количество I2 и наблюдавайте промяната на цвета на реакционния разтвор по време на реакцията. Когато реакцията приключи, тя се нагрява до 90 градуса и се добавя HCl, за да се коригира до киселинност (pH≈4), и след това се прекристализира с етанол, за да се получи епинефринов хидрохлорид.
На този етап ние успешно подготвихме епинефринов хидрохлорид. Пречистването, определянето на неговите физични и химични свойства и сравнението с известния епинефрин хидрохлорид може да гарантира, че качеството на приготвеното лекарство отговаря на изискванията.
3. 2,5-Естерът на дихидроксибензоената киселина е синтетичен метод за получаване на суровина:
Синтезът започва с 2,5-дихидроксибензоат и го естерифицира с Ac2O. Впоследствие той се превръща в DL-епинефрин хидрохлорид чрез серия от стъпки, включително хидроксиалкилиране, премахване на защитата, тавтомеризация, глутаминиране и т.н. Този метод има определен добив и чистота.
Методът за получаване на 2,5-дихидроксибензоата на адреналин хидрохлорид може най-общо да бъде разделен на следните стъпки:
3. 1. Естерифицирайте 2,5-дихидроксибензоена киселина с HCl, за да получите 2,5-дихидроксибензоена киселина оксихлорид.
3. 2. Реакцията на 2,5-дихидроксибензоена киселина хидроксихлорид с CDI (1,1'-карбонилдиимидазол) в THF образува CDI-активиран междинен продукт.
3. 3. Взаимодействие на епинефрин с CDI междинно съединение в THF за генериране на 2,5-дихидроксибензоат.
3. 4. Пречистването на 2,5-дихидроксибензоат може да се извърши чрез прекристализация или колонна хроматография.
Трябва да се отбележи, че изборът на химични реагенти, контролът на работните условия и други детайли ще повлияят на селективността и добива на реакцията и приготвянето на 2,5-дихидроксибензоат на епинефринов хидрохлорид трябва да се извършва внимателно, за да гарантиране на добива и ефективността на синтеза. В същото време реакционната операция, включваща химически реагенти, крие определени рискове и трябва да се извършва в професионална лаборатория, като трябва да се обърне внимание на необходимите мерки за безопасност.
4. D, L-фенилаланинът е синтетичен метод на суровина:
Този подход се основава на откриването на комфорта на остатъците от D,L-фенилаланин чрез инфрачервена спектроскопия с преобразуване на Фурие и други методи за структурно характеризиране. Например, първо чрез естерифициране на D,L-фенилаланин до съответния метилов естер и след това чрез серия от реакции на редукция и хидроксилиране, 6-хидроксиадреналинът се трансформира в структурата на DL-адреналин. Този метод има предимствата на висок добив и висока чистота.
Като цяло, DL-епинефрин хидрохлоридът е много важно съединение, широко използвано в биомедицински, фармацевтични и химически изследвания. Няколко синтетични метода, изброени по-горе, са основни методи в момента. При избора на конкретен метод трябва да се вземат предвид фактори като осъществимост на разходите, добив, необходимо време и методи за откриване.