Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. е един от най-опитните производители и доставчици на n(4)-hydroxycytidine в Китай. Добре дошли в търговията на едро с висококачествен n(4)-хидроксицитидин за продажба тук от нашата фабрика. Предлагат се добро обслужване и разумна цена.
N(4)-хидроксицитидин(Енгаглифлозин, -D-N4-хидроксицитидин, кодово име EIDD-1931) е синтетичен пиримидин рибонуклеозиден аналог. Той служи като основен активен метаболит на молнупиравир, широкоспектърно антивирусно средство с CAS регистрационен номер 3258-02-4. Неговата химическа структура е много сходна с естествения цитидин, като се различава само по хидроксилна модификация, прикрепена към аминогрупата на 4-та позиция на пиримидиновия пръстен; тази отличителна структурна характеристика е в основата на неговата антивирусна активност. Той проявява незначителна цитотоксичност, отлична водоразтворимост и клетъчна пропускливост и проявява ефекти срещу широк спектър от РНК вируси. Понастоящем той действа не само като ключово водещо съединение за откриване на нови антивирусни лекарства, но и като важен молекулярен инструмент за изследване на вирусно-медиирани репликационни механизми и антивирусна фармакология.
Формуляр за нашите продукти
N(4)-хидроксицитидинCOA
 |
||
| Сертификат за анализ | ||
| Име на съединението | N(4)-хидроксицитидин | |
| Степен | Фармацевтичен клас | |
| CAS номер | 3258-02-4 | |
| Количество | 56g | |
| Стандартна опаковка | PE торба + торба от Al фолио | |
| производител | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Партида № | 202601090056 | |
| MFG | 9 януари 2026 г | |
| EXP | 8 януари 2029 г | |
| Структура |
|
|
| Елемент | Корпоративен стандарт | Резултат от анализа |
| Външен вид | Бял или почти бял прах | Съобразено |
| Водно съдържание | По-малко или равно на 5,0% | 0.45% |
| Загуба при сушене | По-малко или равно на 1,0% | 0.19% |
| Тежки метали | Pb По-малко или равно на 0,5 ppm | N.D. |
| Като По-малко или равно на 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg По-малко или равно на 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd По-малко или равно на 0,5 ppm | N.D. | |
| Чистота (HPLC) | По-голямо или равно на 99,0% | 99.98% |
| Единичен примес | <0.8% | 0.57% |
| Общо микробно число | По-малко или равно на 750cfu/g | 600 |
| E. Coli | По-малко или равно на 2MPN/g | N.D. |
| Салмонела | N.D. | N.D. |
| Етанол (от GC) | По-малко или равно на 5000ppm | 750 ppm |
| Съхранение | Съхранявайте на запечатано, тъмно и сухо място под -20 градуса | |
|
|
||
|
|
||
| Химическа формула | C9H13N3O6 |
| Точна маса | 259.08 |
| Молекулно тегло | 259.22 |
| m/z | 259.08 (100.0%), 260.08 (9.7%), 261.08 (1.2%) |
| Елементен анализ | C, 41.70; H, 5.06; N, 16.21; O, 37.03 |
Механизъм на действие
Вътреклетъчно активиране и метаболитен път
Предпоставката заN(4)-хидроксицитидинупражняването на антивирусни ефекти се крие в поетапно активиране на фосфорилиране, медиирано от клетъчния метаболитен механизъм на гостоприемника. Свободната изходна молекула на енгаглифлозин не показва антивирусна активност и функционира просто като специфично пролекарство, което не може директно да пречи на вирус-медиираната репликация. След навлизане в цитоплазмата на гостоприемника чрез пасивна дифузия, комбинирана с нуклеозидни транспортни протеини върху клетъчните мембрани, енгаглифлозин незабавно претърпява много{3}}етапна модификация на фосфорилиране. Този процес на активиране се основава изцяло на ендогенни човешки нуклеозидни кинази и фосфокинази, независимо от вирус-свързаните помощни протеини, кодирани от вируси.
Това свойство позволява на енгаглифлозин да се адаптира към вътреклетъчната микросреда на клетките, заразени от всички РНК вируси, което представлява важна основа за неговия широко{0}}спектърен антивирусен профил. Първо, тимидин киназата и уридин киназата на гостоприемника катализират първоначалното монофосфорилиране на енгаглифлозин за генериране на N4-хидроксицитидин монофосфат (NHC-MP), извършвайки предварително молекулярно активиране. Последващата непрекъсната катализа от цитоплазмените фосфотрансферази превръща NHC-MP последователно в дифосфатно междинно съединение (NHC-DP) и в крайна сметка дава биологично активен N4-хидроксицитидин трифосфат (NHC-TP).
NHC-TP споделя силно хомоложна пространствена конформация с ендогенния човешки цитидин трифосфат, с молекулни размери, разпределение на заряда и свойства на свързване на субстрата, добре съответстващи на активното място на вирус-свързаната РНК-зависима РНК полимераза (RdRp).
Той може да бъде точно разпознат и уловен от RdRp на различни РНК вируси и включен като анормален субстрат в зараждащи се вирус-свързани РНК вериги. Трябва да се отбележи, че NHC-TP има изключително нисък афинитет към клетъчните ДНК полимерази на гостоприемника и каноничните РНК полимерази и почти не участва в репликацията на човешкия геном и нормалната транскрипция.
Той специално е насочен към системите за репликация на РНК,-свързани с вируса, което принципно избягва цитотоксичността и смущенията в метаболитната хомеостаза на хоста и полага безопасна основа за фармацевтично приложение.
Механизъм на свързано с вирус-включване на РНК и несъответстваща мутагенеза
По време на удължаването на нишките на РНК, катализирано от RdRp,-свързан с вируса, активираният NHC-TP се интегрира на случаен принцип в новосинтезираната геномна РНК,-свързана с вируса, нарушавайки правилата за сдвояване на каноничните бази-и инициирайки мутагенеза на несъответствие на генома,-свързан с вируса.
Хидроксилната група в 4-позиция на пиримидиновия пръстен на енгаглифлозин действа като негова основна функционална част, задействайки динамична тавтомеризация на кето-енол и придавайки на молекулата двойни базови имитиращи характеристики: кето тавтомерът имитира естествения цитидин и образува специфични базови двойки с гуанин; енолният тавтомер имитира уридина и стабилно се свързва с аденина.
Това уникално тавтомерно свойство прави енгаглифлозин, вграден в-свързаните с вируса РНК вериги, мутагенна гореща точка за репликация на генома, като непрекъснато задейства нарушения на-сдвояването на базите по време на последваща-свързана с вируса пролиферация и преминаване.
В първия кръг на репликация,-медиирана от вируса, произволно включеният енгаглифлозин замества цитидина в РНК вериги, без директно да прекъсва удължаването на РНК, което води до скрито натрупване на мутации. Във втория и следващите кръгове на репликация, РНК шаблони, съдържащи енгаглифлозин, поддържат несъвпадения, предизвиквайки анормално включване на аденин и гуанин в потомствени геноми и генерирайки обилни двупосочни преходни мутации на C→U и G→A. Такива мутации нямат локусна специфичност и се разпределят произволно в целия геном, свързан с вируса, покривайки структурни протеинови гени, репликазни гени, регулаторни гени и други региони, а не ограничени до единични функционални фрагменти.
Това цялостно нарушава целостта на кодирането и генетичната стабилност на геномите,-свързани с вируса, и фундаментално нарушава нормалното разпространение,-свързано с вируса. В сравнение с лекарства, предизвикващи мутации на един-сайт, енгаглифлозин генерира по-висока плътност на мутациите и по-широко покритие. Вирусите не могат да компенсират геномните дефекти чрез локално възстановяване на гени, което води до по-задълбочена мутагенна намеса.
Вирусна грешка Ефект на катастрофа
Случайните мутации-в целия геном, индуцирани от енгаглифлозин, се натрупват непрекъснато по време на сериен{1}}свързан с вируса пасаж.
След като мутационният товар надхвърли прага на толерантност към грешки на-генома, свързан с вируса, се задейства класическата катастрофа, свързана с-вируса, която в крайна сметка премахва-свързания с вируса репликативен капацитет. РНК вирусите обикновено се характеризират с компактни геноми, ниска прецизност на репликация и им липсват системи за изрязване и възстановяване на основата. Техният RdRp няма 3'-5' екзонуклеазна коригираща активност и не може да разпознае или коригира базовите несъответствия, предизвикани отN(4)-хидроксицитидин, което води до масивни de novo мутации във всеки цикъл на репликация.
С напредването на пасажа мутационното бреме на геномите,-свързани с вируса, нараства експоненциално с непрекъснато наслагване на мутации на missense, nonsense и frameshift мутации, постепенно разрушаващи геномната функционалност и цялост.
Когато натрупването на мутации достигне критичния праг, основните жизнени функции,-свързани с вируса, се премахват напълно. От една страна, ключови функционални протеини, кодирани от вируси (RdRp, хеликаза, кофактори на репликация и т.н.), претърпяват нарушени аминокиселинни последователности и необичайно нагъване поради мутации, губейки каталитична активност за -свързаната с вируса геномна репликация и блокирайки синтеза на нуклеинова киселина, свързана с-потомството на вируса. От друга страна, структурното увреждане на вирус-свързаните протеини на обвивката и нуклеокапсидните протеини предотвратява сглобяването, пъпкуването и съзряването на вирус-свързаните частици, генерирайки големи количества дефектни вирус-свързани частици, лишени от инфекциозност и репликативна способност.
Тези дефектни вириони не могат да заразят нови клетки гостоприемници; междувременно те разкриват запазени вирус-свързани антигенни епитопи и се разпознават и елиминират по-лесно от макрофагите и лимфоцитите на гостоприемника. Освен това, мутациите-с високо{3}}натоварване в целия геном напълно блокират адаптивната еволюция и пътищата за селекция на резистентност на вирусите, предотвратявайки появата на лекарствена резистентност чрез мутации,{-свързани с единични-точкови вируси{5}}. Това адресира значителното ограничение на честата резистентност, свързана с конвенционалните таргетни антивирусни лекарства, и позволява цялостно потискане и изчистване на вирусите.
Механизъм, подкрепящ широко{0}}спектърното антивирусно действие
Широко{0}}спектърната антивирусна активност на енгаглифлозин произтича от неговия уникален механизъм за инхибиране на глобалната геномна мутагенеза, който се различава от традиционните лекарства, насочени към единични вирус-свързани протеини. Той е ефективен срещу повечето положителни-смислови едноверижни-РНК вируси, алфавируси, бунявируси, грипни вируси и други силно патогенни РНК вируси. Разпространение от всички РНК вируси разчита на репликация на генома, свързана с RdRp-вирус-, и му липсват основни механизми за коригиране и възстановяване. Тази споделена черта установява универсална антивирусна мишена за енгаглифлозин, позволявайки широко-спектърна ефикасност без модификация на механизма за различни вируси.
За коронавируси, включително SARS-CoV-2 и MERS-CoV, енгаглифлозин ефективно инхибира щамове от див-тип, както и варианти като Delta и Omicron. Дори ако пиковите протеинови мутации опосредстват вирус-свързаното имунно избягване, основният механизъм за репликация остава непроменен и не може да избегне NHC-индуцирана геномна мутагенеза. енгаглифлозин също така потиска репликацията и предаването на високорискови РНК вируси като грипния вирус А, вируса на чикунгуня и вируса на венецуелския конски енцефалит чрез кумулативни геномни мутации. В допълнение, енгаглифлозин демонстрира отлична съвместимост с гостоприемника и ниска токсичност.
Неговото активиране и функционални процеси селективно се насочват към вирус{0}}свързаната РНК репликация, без да се намесват в репликацията на ДНК на гостоприемника, генната транскрипция и нормалния протеинов синтез, придавайки минимална токсичност на здравите тъкани на гостоприемника. По време на вирус-свързана инфекция, енгаглифлозин бързо намалява вирус-свързаното натоварване in vivo, облекчава цитолитичните увреждания, причинени от вируси, потиска-предизвиквания от вируса прекомерен възпалителен отговор и апоптоза и осигурява достатъчно време за активиране на вродения и адаптивен имунитет за елиминиране на вирусите. Този синергичен ефект между фармакологичното инхибиране и имунния клирънс значително подобрява резултатите от антивирусната интервенция.
Понастоящем масовият синтетичен път за продукта използва евтин уридин като изходен материал чрез класическа реакция на модифициране в четири-стъпки, включваща прости работни процеси и висока чистота на продукта.
Основните процедури включват хидроксилна защита, активиране на С4 мястото на пиримидиновия пръстен, нуклеофилно заместване с хидроксиламин и киселинна депротекция.
Силиловите реагенти предпазват рибозил хидроксилните групи, за да се избегнат странични реакции; сулфонилирането активира целевото място за въвеждане на хидроксиамино групи. Последващото премахване на защитата, комбинирано с прекристализация и пречистване с колонна хроматография, дава крайния продукт.
Този синтетичен процес протича при меки условия със силна региоселективност и стабилни добиви. Чистотата на крайните продукти може да надвишава 98%, подходяща за лабораторна подготовка и дребно{2}}промишлено производство.
Референции
- BenchChem. Задълбочено-техническо ръководство за -D-N4-хидроксицитидин (EIDD-1931)[R/OL].
- Urakova N, et al. -d-N4-hydroxycytidine е мощно анти-алфавирусно съединение, което индуцира високо ниво на мутации във вирусния геном [J]. Journal of Virology, 2018, 92(24):e01651-17.
- InvivoChem. Техническа спецификация и фармакологична активност на EIDD-1931 (-d-N4-хидроксицитидин; NHC)[EB/OL].
- PMC. Механизъм на молнупиравир-индуцирана SARS-CoV-2 мутагенеза[J]. 2021, 15(10):e0078921.
Популярни тагове: n(4)-хидроксицитидин, доставчици, производители, фабрика, търговия на едро, купуване, цена, насипно състояние, за продажба