ACTH (1-39) пептид

Основен функционален домен: N-терминалните 1-24 аминокиселини са свързващият и активиращият рецепторен ядрен регион, който може независимо да се свързва с меланокортин 2 рецептора (MC2R) и да активира сигнали надолу по веригата, притежавайки пълна биологична активност; С-краят 25-39 е регулаторната област, отговорна за поддържане на молекулярната стабилност, регулиране на скоростта на метаболизма in vivo и повишаване на афинитета на свързване с рецептора.
Физични и химични свойства: разтворим във вода, разредена солна киселина и фосфатен буферен разтвор, с най-добра стабилност в среда с pH 4.0-6.0, лесна хидролиза на пептидната връзка при алкални условия и ускорено разграждане при високи температури; Молекулата съдържа триптофан и тирозин с характерен пик на UV абсорбция при 280nm, който може да се използва за количествено откриване.

ACTH (1-39) се синтезира и секретира главно от клетките на адренокортикотропния хормон в предния дял на хипофизната жлеза, като малко количество се синтезира локално от тъкани като хипоталамуса, плацентата и имунните клетки и участва в паракринната регулация.
Синтез на прекурсор: POMC се генерира чрез протеазно разцепване и POMC може да се разцепи на активни пептиди като алфа меланоцит стимулиращ хормон (- MSH), бета липофилин (- LPH) и бета ендорфини, образувайки „семейство пептиди, получени от POMC“ с взаимосвързани функции.

Режим на освобождаване: Пулсово освобождаване, с импулс на всеки 1-2 часа, насложен с циркаден ритъм - секрецията постепенно намалява след заспиване, достигайки най-ниската си точка от 0:00 до 2:00 часа в полунощ, бързо нараства до пика си от 4:00 до 8:00 сутринта, поддържайки ниско ниво през деня и след това намалява отново след заспиване, напълно синхронизирано с глюкокортикоидния ритъм.
Полуразпад и метаболизъм: Полу{0}}животът в кръвообращението е само 7-12 минути, докато полуживотът на интравенозно инжектиране на изкуствено синтезиран ACTH (1-39) е 10-25 минути. Основно се окислява и ензимно инактивира от черния дроб, като малко количество се екскретира от бъбреците. Той може да се свърже с различни протеини в кръвта, за да забави метаболизма.

Секрецията на ACTH (1-39) се регулира прецизно от хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос (HPA-ос), образувайки верига за „обратна връзка за активиране“ за поддържане на баланс между базалната секреция и отговора на стреса.
Фактор на активиране нагоре по веригата:
Кортикотропин освобождаващ хормон (CRH): секретиран от паравентрикуларното ядро ​​на хипоталамуса, основен активиращ фактор, който се свързва с CRH рецептора на клетките на адренокортикотропния хормон на хипофизата, за да насърчи синтеза и освобождаването на ACTH.

Основната физиологична функция на ACTH (1-39) е да се свързва специфично с MC2R (рецептор, свързан с G протеин) върху клетъчната мембрана на надбъбречната кора zona fasciculata и zona reticulata, инициира сигнални пътища надолу по веригата и задвижва синтеза на стероиден хормон.
Рецепторно активиране: ACTH (1-39) N-терминал 1-24 се свързва с извънклетъчния домен на MC2R, предизвиквайки конформационни промени в рецептора и активирайки вътреклетъчния Gs протеин.

Активиране на cAMP PKA пътя: Gs протеинът активира аденилат циклаза (AC), катализирайки ATP за генериране на cAMP, повишавайки вътреклетъчната концентрация на cAMP и активирайки протеин киназа A (PKA).
Активиране на ефекта надолу по веригата: PKA фосфорилирането активира три ключови цели:
Стероиден синтез на остър регулаторен протеин (StAR): насърчава транспортирането на холестерол от външната мембрана към вътрешната мембрана на митохондриите, с ограничаваща скоростта стъпка;

Стероидните синтази (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) катализират превръщането на холестерола в прегненолон, който от своя страна произвежда глюкокортикоиди и андрогени;
Фосфорилаза: насърчава разграждането на гликогена, генерира ATP и NADPH и осигурява енергия и редуцираща сила за синтеза на хормони.

ACTH (1-39) е основният регулаторен фактор за синтеза и секрецията на глюкокортикоиди, поддържайки базалната секреция на кортизол при базални условия и стимулирайки масивно освобождаване на кортизол по време на стрес, поддържайки метаболитна хомеостаза и адаптация към стреса.
Поддържане на основната секреция: Физиологичната концентрация на ACTH непрекъснато стимулира надбъбречната кора, поддържайки базалното ниво на кортизол (8 сутринта: 138-690nmol/L), осигурявайки нормален метаболизъм на захар, мазнини и протеини.

Индуциран от стрес скок: секрецията на ACTH може да се увеличи 10-20 пъти по време на стрес, което води до увеличаване на секрецията на кортизол 5-10 пъти, с пик от над 1700 nmol/L, отговаряйки на енергийните доставки и нуждите от инхибиране на възпалението по време на стрес.
Хранителна функция на надбъбречната кора: Дългосрочното стимулиране на ACTH насърчава пролиферацията и хипертрофията на фасцикулуса на надбъбречната кора и ретикуларната зона, поддържайки структурната цялост и функционалната активност на надбъбречната кора; При дефицит на ACTH надбъбречната кора атрофира и способността за синтез на хормони намалява.

ACTH (1-39) е основният иницииращ фактор за реакцията на организма към стрес. Сигнали от физически стрес (травма, инфекция, болка), психологически стрес (безпокойство, страх, стрес), метаболитен стрес (хипогликемия, глад) и т.н. се предават през централната нервна система към хипоталамуса, активирайки кортизоловата ос CRH-ACTH, инициирайки системния антистрес отговор и повишавайки адаптивността и способността за оцеляване на тялото.

Бърз отговор (няколко минути): Сигналите за стрес предизвикват освобождаването на хипоталамичен CRH, бързо стимулирайки секрецията на хипофизния ACTH. ACTH достига до надбъбречната жлеза чрез кръвния поток, стимулирайки бързото освобождаване на кортизол, достигайки своя пик за 15-30 минути, инициирайки многосистемна стресова адаптация като метаболизъм, възпаление и имунитет.

Непрекъснат отговор (няколко часа до няколко дни): По време на хроничен стрес ACTH се освобождава непрекъснато импулсно, поддържайки високо състояние на секреция на кортизол, удължавайки времето за адаптиране към стреса и избягвайки увреждането от стреса; Едновременно насърчаване на хиперплазия на кората на надбъбречната жлеза и повишаване на -дългосрочната устойчивост на стрес.
Прекратяване на стреса и възстановяване: След като стресът е елиминиран, кортизолът инхибира секрецията на CRH и ACTH чрез отрицателна обратна връзка, причинявайки бързо намаляване на нивата на ACTH. Кортизолът се връща към изходните нива, прекратявайки реакцията на стрес и избягвайки метаболитни нарушения, потискане на имунната система и други странични ефекти, причинени от дългосрочен -висок кортизол.

ACTH (1-39) насърчава мобилизирането и снабдяването с енергия чрез медиирано от кортизол метаболитно препрограмиране, осигурявайки енергийните нужди на важни органи като мозъка и сърцето по време на стрес.
Адаптиране към стреса на глюкозния метаболизъм: Кортизолът насърчава чернодробната глюконеогенеза (превръщане на аминокиселини, лактат и глицерол в глюкоза), инхибира усвояването на глюкоза от периферните тъкани (мускули, мазнини), повишава кръвната захар и дава приоритет на доставката на мозъка и червените кръвни клетки; Едновременно насърчаване на разграждането на гликоген, бързо освобождаване на глюкоза и реагиране на остър хипогликемичен стрес.

Адаптиране на стреса на метаболизма на мазнините: Кортизолът активира липазата, насърчава разграждането на мазнините, освобождава глицерол и свободни мастни киселини, глицеролът се използва за глюконеогенеза, а мастните киселини служат като източници на енергия за органи като мускулите и сърцето; Едновременно инхибиране на синтеза на мазнини, намаляване на натрупването на мазнини и мобилизиране на енергийните резерви на тялото.
Адаптиране на стреса на протеиновия метаболизъм: Кортизолът насърчава разграждането на мускулния протеин, освобождавайки аминокиселини за чернодробна глюконеогенеза и протеинов синтез в остра фаза; Инхибират синтеза на мускулен протеин, намаляват потреблението на несъществена тъканна енергия и осигуряват ефективно използване на енергията по време на стрес.

ACTH (1-39) пептидинхибира прекомерния възпалителен отговор и имунната активация по време на стрес чрез двоен път на кортизолово медиирано и директно действие, като избягва възпалителни увреждания и автоимунни атаки и поддържа имунната хомеостаза.
Непряко против{0}}възпалително (медиирано от кортизол): Кортизолът инхибира възпалителните сигнални пътища като NF - κ B и MAPK, намалявайки освобождаването на про-възпалителни фактори като TNF -, IL-6 и IL-1; Инхибират инфилтрацията и активирането на възпалителни клетки (неутрофили, макрофаги);

Намалява синтеза на възпалителни медиатори като простагландини и левкотриени и облекчава възпалителните увреждания.
Директно потискане на имунната система (независимо от кортизола): ACTH (1-39) се свързва директно с повърхностните MC2R/MC4R на имунните клетки (макрофаги, Т клетки, В клетки), инхибира NF - κ B пътя и намалява секрецията на провъзпалителни цитокини; Насърчаване на апоптозата на имунните клетки и намаляване на възпалителната клетъчна инфилтрация; Инхибират Т клетъчната пролиферация и диференциация, намаляват производството на автоантитела и избягват автоимунни увреждания.