4-феноксифенилборна киселина CAS 51067-38-0

4-хидроксибифенил и 4-хидроксифенол, генерирани чрез окислително разцепване, имат ясна антитуморна активност:

4-хидроксибифенил може да се вгради в двойни вериги на ДНК, да пречи на процеса на разклоняване на репликация и да индуцира спиране на S фаза на клетъчния цикъл. В MCF-7 клетки на рак на гърдата, след 24 часа лечение с 10 μM 4-хидроксибифенил, броят на - H2AX фокусните точки (маркери за двойно верижно разкъсване на ДНК) се увеличава 3,2 пъти. 4-хидроксифенолът инхибира митохондриален комплекс I, което води до избухване на ROS и колапс на мембранния потенциал.

При HCT116 клетки на рак на дебелото черво, лечението с 5 μM 4-хидроксифенол за 12 часа доведе до 4,5-кратно увеличение на освобождаването на цитохром с и 6,8-кратно увеличение на активността на каспаза-3/7. 4-хидроксибифенилът може да регулира надолу експресията на васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF) и да инхибира образуването на HUVEC клетки лумени. В модела с хориоалантоична мембрана (CAM) на пилешки ембрион, 10 μM 4-хидроксибифенил намалява съдовата плътност с 62%.

В модела на мишки, носещи тумор (MDA-MB-231 рак на гърдата), след интравенозно инжектиране на 4-феноксифенилборна киселина (50 mg/kg), AUC (площта под кривата на лекарството време) на 4-хидроксибифенил в туморната тъкан е 8,3 пъти от тази в плазмата, което показва туморно специфично обогатяване. В нормални тъкани, като черен дроб и бъбреци, концентрацията на 4-хидроксибифенил е под границата на откриване (<0.1 μ M), and no significant toxicity was observed.

Молекулното тегло (214,02 Da) и липофилността (LogP=3.58) на 4-феноксифенилбороновата киселина я правят лесно да се натрупва през туморната васкуларна ендотелна празнина (200-800 nm). Концентрацията на H₂O₂ в туморната тъкан е повече от 25 пъти по-висока от нормалната тъкан, образувайки "химичен концентрационен градиент", който задвижва окислителното разцепване на групите на бороновата киселина и освобождаването на лекарството.

За да подобрят бионаличността и насочването на 4-феноксифенилборната киселина, изследователите са разработили различни нанодоставящи платформи: 4-феноксифенилборната киселина е капсулирана в рН чувствителни липозоми (DSPE-PEG2000 модифицирани), което повишава ефективността на освобождаване с 3,2 пъти в кисела туморна среда (pH 6.5). 4-Феноксифенилборна киселина се зарежда върху Zr MOF като носител, със степен на зареждане с лекарство от 18,7%. В присъствието на H2O2, скоростта на освобождаване на лекарството е 5,6 пъти по-бърза от тази на свободните молекули . 4-Феноксифенилбороновата киселина се свързва с анти HER2 антитяло (трастузумаб) чрез разцепващ се линкер. В HER{15}}клетки от рак на гърдата ефективността на освобождаване на лекарството след ендоцитоза е 7,4 пъти по-висока.

След еднократно интравенозно инжектиране на 4-феноксифенилборна киселина (200 mg/kg) при мишки не се наблюдава смърт или загуба на тегло, но нивата на чернодробните трансаминази (ALT/AST) се повишават за кратко (възстановяват се в рамките на 24 часа). В модела на куче Beagle, MTD е 100 mg/kg/ден и не е наблюдавана органна токсичност след непрекъснато приложение в продължение на 14 дни. След 3 месеца непрекъснато приложение чрез сонда (50 mg/kg/ден) на плъхове, основните токсични таргетни органи са черният дроб (оток на хепатоцитите) и бъбреците (вакуолизация на бъбречните тубулни епителни клетки), но обратими 2 седмици след спиране на лекарството. Тестът на Ames и микронуклеарният тест са отрицателни, което показва липса на риск от мутагенност.

Туморните клетки могат да избегнат окислителното разцепване на 4-феноксифенилборната киселина чрез регулиране на експресията на глутатион (GSH) синтаза (GCLC) или каталаза (CAT) и намаляване на вътреклетъчните нива на H ₂ O ₂ (<20 μ M). In the cisplatin resistant cell line (A2780/CDDP), the expression level of GCLC was 4.2 times higher than that of the sensitive strain, resulting in a 3.8-fold increase in the IC50 of 4-Phenoxyphenylboronic acid.

Combined with GSH inhibitors (such as BSO) or CAT inhibitors (such as 3-AT), tumor H2O2 levels can be restored to>50 μM и IC 5 на 4-феноксифенилбороновата киселина може да бъде намалена до под 0,5 μM. Проектирайте производни на групите на бороновата киселина (като бис-4-феноксифенилборонова киселина), за да намалите зависимостта от концентрацията на H ₂ O ₂ чрез синергично окисление.

Biomarker development: Based on tumor tissue H ₂ O ₂ concentration (>50 μM) и активността на боратен ензим (като ALP), установете критерии за стратификация на пациентите и прегледайте потенциалните бенефициенти.

Динамично наблюдение: Мониторинг в реално време на нивата на H ₂ O ₂ в тумора с помощта на контрастни вещества с магнитен резонанс (MRI) (като Gd-DOTA-4 Phenoxyphenylboronic acid) за насочване на персонализирано приложение на лекарства.

Фотодинамична терапия (PDT): 4-Феноксифенилборната киселина е ковалентно свързана с фотосенсибилизатор (като Ce6) и при облъчване с близка инфрачервена светлина фотосенсибилизаторът генерира синглетен кислород (¹ O ₂), който допълнително окислява групата на бороновата киселина, постигайки двойно освобождаване на „светлинен контрол+химически контрол“.

Синергия на имунотерапията: Продуктите на окислително разцепване (като 4-хидроксибифенил) могат да регулират нагоре експресията на PD-L1 в туморните клетки и когато се комбинират с инхибитори на PD-1, могат да подобрят Т клетъчната инфилтрация. В модела на рак на дебелото черво MC38 степента на инхибиране на туморния растеж се е увеличила от 45% на 82%.

Оптимизиране на процеса на синтез: Текущият маршрут на синтез за4-Феноксифенилборна киселинавключва множество органични реакции (като свързване на Suzuki и бориране), с общ добив от само 35%. Разработването на методи за каталитичен асиметричен синтез, като катализирано от паладий боронизиране, може да увеличи добивите до над 65% и да намали разходите с 40%.

Стандарт за контрол на качеството: Създаване на HPLC-MS метод за откриване на остатъчни нива (<0.1%) of boronic acid group oxidation cleavage products (such as 4-hydroxybiphenyl) to ensure drug safety.