Октреотид капсула

Като лиганд, октреотидът първо се свързва с SSTR2 (или SSTR5) на повърхността на клетъчната мембрана на гладката мускулатура на висцералните съдове, причинявайки конформационна промяна в рецептора и активирайки Gi/o инхибиторния G протеин, свързан с рецептора. Това е началната стъпка на целия сигнал за съдова контракция и специфичният механизъм е както следва:
SSTR принадлежи към G протеин свързани рецептори (GPCRs) и неговият вътреклетъчен сегмент се свързва с Gi/o протеин (съставен от алфа, бета и гама субединици). Когато е в състояние на покой, Gi/o протеинът се свързва с GDP и е неактивен.

След свързването на октреотид към SSTR, конформацията на рецептора се променя, насърчавайки освобождаването на GDP от субединицата на Gi/o протеина и свързването с GTP, като по този начин активира Gi/o протеина (субединицата се отделя от и субединиците и играе съответните им роли).

Активирането на Gi/o протеина е ключовата първа стъпка в свиването на висцералните кръвоносни съдове от октреотид и неговата основна функция е да "инхибира възбуждащите сигнални пътища и да активира свързаните с контракцията сигнални пътища", полагайки основата за последващо свиване на гладката мускулатура на съдовете. Механизмът на активиране на Gi/o протеин е в съответствие с инхибирането на хормоналната секреция, но последващите сигнални пътища се фокусират по различен начин (хормоналното инхибиране се фокусира върху инхибирането на производството на cAMP, докато съдовата констрикция се фокусира върху регулирането на концентрацията на калциевите йони и контрактилната протеинова активност на гладката мускулатура).

Активираната Gi/o протеинова алфа субединица инхибира директно активността на аденилат циклазата (АС) в клетките на гладката мускулатура на съдовете.
Основната функция на аденилат циклазата е да катализира АТФ за генериране на cAMP (цикличен аденозин монофосфат), който е втори носител, който "инхибира контракцията на гладката мускулатура на съдовете". Когато концентрацията на cAMP се повиши, тя активира протеин киназа А (PKA), която допълнително фосфорилира протеини, свързани с контракцията на гладката мускулатура (като киназата на леката верига на миозина), инхибира контракцията на гладката мускулатура и води до съдова дилатация.

Октреотид инхибира АС и намалява производството на сАМР, като по този начин облекчава инхибиторния ефект на сАМР върху контракцията на гладката мускулатура на съдовете и създава условия за контракция на гладката мускулатура. Междувременно намаляването на cAMP също инхибира релаксацията на васкуларните гладкомускулни клетки, като допълнително засилва ефекта на съдовата контракция.
Когато се появи портална хипертония при цироза, концентрацията на сАМР във висцералните кръвоносни съдове значително се повишава (поради стимулирането на активирането на АС от вещества като вазоактивен интестинален пептид и глюкагон), което води до непрекъснато разширяване на висцералните кръвоносни съдове и повишен кръвен поток. Октреотидът може директно да обърне това патологично състояние и да насърчи съдовата констрикция чрез инхибиране на AC и намаляване на производството на cAMP.

Активираният Gi/o протеин - субединица се свързва с фосфолипаза С (PLC) в гладкомускулните клетки на съдовете, активирайки активността на PLC.
След активиране на PLC, той катализира хидролизата на фосфатидилинозитол 4,5-дифосфат (PIP2) върху клетъчната мембрана, генерирайки два вторични носителя: инозитол трифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG).
Функцията на IP3: Той дифундира към ендоплазмения ретикулум (резервоар за съхранение на калций) вътре в клетката, свързва се с IP3 рецептора на ендоплазмения ретикулум, насърчава освобождаването на съхраняваните калциеви йони от ендоплазмения ретикулум и бързо повишава концентрацията на вътреклетъчни калциеви йони (което е основният източник на вътреклетъчни калциеви йони надморска височина).

Функцията на DAG е да активира протеин киназа С (PKC) в клетките, което допълнително фосфорилира протеини, свързани с контракцията на гладката мускулатура на съдовете, подобрява способността за контракция на гладката мускулатура и насърчава отварянето на калциевите канали върху клетъчната мембрана, подпомагайки увеличаването на притока на извънклетъчни калциеви йони.
Този път е основният път, чрез който октреотид насърчава свиването на гладката мускулатура на съдовете. Чрез синергичния ефект на IP3 и DAG, той бързо повишава концентрацията на вътреклетъчните калциеви йони и инициира процеса на свиване на гладката мускулатура.

Активираната Gi/o протеинова алфа субединица инхибира директно коригиращите се навътре калиеви канали (GIRK) и забавените коригиращи калиеви канали върху мембраната на васкуларните гладкомускулни клетки.
Функцията на калиевите канали е да насърчават изтичането на калиеви йони и да поддържат потенциала на покой (отрицателния потенциал) на клетъчната мембрана. Когато калиевите канали се инхибират, изтичането на калиеви йони намалява и потенциалът на клетъчната мембрана се измества от потенциала на покой (-70~-80mV) към посоката на деполяризация (потенциалът се увеличава до -50~-60mV).

След деполяризация на клетъчната мембрана, волтаж{0}}зависимите калциеви канали (главно L-тип калциеви канали) на клетъчната мембрана се активират, насърчавайки притока на извънклетъчни калциеви йони, допълнително увеличавайки концентрацията на вътреклетъчни калциеви йони и засилвайки контрактилния ефект на съдовата гладка мускулатура.
Когато се появи портална хипертония при чернодробна цироза, активността на калиевия канал на клетките на гладката мускулатура на висцералните съдове се увеличава, ефлуксът на калиеви йони се увеличава, хиперполяризацията на клетъчната мембрана води до затваряне на калциевите канали, намален приток на калциеви йони, релаксация на гладката мускулатура и съдова дилатация.Октреотид капсулаинхибира калиевите канали, обръща хиперполяризацията на клетъчната мембрана, насърчава отварянето на калциевите канали и осигурява достатъчно калциеви йони за свиване на гладката мускулатура.

Азотният оксид (NO) е мощен вазодилататор. По време на портална хипертония при чернодробна цироза, секрецията на NO от висцералните ендотелни клетки значително се увеличава, което води до непрекъснато разширяване на висцералните кръвоносни съдове, повишен кръвен поток и влошаване на порталната хипертония. Октреотид индиректно засилва контрактилния ефект на висцералните кръвоносни съдове чрез инхибиране на производството на NO, намаляване на вазодилатацията, като специфичният механизъм е както следва:
След свързване с SSTR2, октреотидът инхибира активността на ендотелната синтаза на азотен оксид (eNOS) чрез Gi/o протеин - eNOS е ключов ензим в синтеза на NO в ендотелните клетки. След инхибиране на неговата активност, синтезът и освобождаването на NO значително намаляват.

След намаляването на NO, неговият вазодилататорен ефект върху съдовата гладка мускулатура отслабва и ефектите на медиираното от NO "инхибиране на отварянето на калциевите канали" и "насърчаване на генерирането на сАМР" също отслабват, което допълнително засилва вазоконстриктивния ефект на октреотид.
В допълнение, октреотид може също така да инхибира експресията на индуцируема азотен оксид синтаза (iNOS), да намали производството на NO, индуцирано от възпалителни фактори като TNF - и IL-6, да избегне висцералната съдова дилатация, причинена от възпалителни реакции, и допълнително да стабилизира висцералното съдово напрежение.