Комбинирана терапия с четири цели: GLP-1-GIP-GCG-IGF-1 Фаза II Клинично стартиране за отслабване

Според информацията за клинична регистрация,NA-931е мулти{0}}целеви агонист, който обхваща четири цели: GLP-1, GIP, GCG и IGF-1. Според данни от предклинични изследвания, публикувани от Biomed Industries на срещата на Американската диабетна асоциация (ADA), NA-931 е определен като трицелеви агонист по това време, включително GLP-1, GIP и IGF-1. Резултатите от експерименти с животни показват, че ефектът на загуба на тегло на NA-931 е сравним с този на тилбоптин и може значително да намали плазмените нива на триглицеридите с 34% и нивата на чернодробните триглицериди с 46%.

С непрекъснатото разширяване на пазара за отслабване компании като Eli Lilly и Novo Nordisk също се възползваха от него със значителен ръст на производителността. Все повече и повече фармацевтични компании навлизат в тази област, насърчавайки развитието на GLP-1 и неговите последващи многоцелеви лекарства с малки молекули, като същевременно активно изследват нови механизми, стремейки се да постигнат идеални терапевтични ефекти на загуба на тегло без загуба на мускули.

Бързото нарастване на населението с наднормено тегло и диабет в световен мащаб доведе до раждането на 100-милиардния пазар на GLP-1 лекарства и също тласна индустрията на API нагоре по веригата към златната ера. Започна реконструкция на стойността към много-целеви, орални и дългодействащи подходи. През последните години, с непрекъснатото задълбочаване на изследванията върху затлъстяването и свързаните с него метаболитни заболявания, нови чревни инсулинотропни лекарства, включително агонисти на глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1), двойно зависими от глюкоза инсулинотропни пептиди (GIP) и GLP-1 рецепторни агонисти постепенно се превърнаха в изследователска гореща точка в областта на медицината.

През 2025 г. семаглутид (GLP-1 рецепторен агонист) и тилбоптид (GLP-1 и GIP двоен рецепторен агонист) продължиха да постигат впечатляващи продажби. Продължават да се появяват многоцелеви GLP-1 рецепторни агонисти.

 

Tilpoltide е първият одобрен GLP-1/GIP двоен рецепторен агонист в света. Той беше одобрен от FDA за диабет тип 2 (търговско име: Mounjaro) през 2022 г. и за затлъстяване (търговско наименование: Zepbound) през 2023 г.

През юни 2025 г. Masidomide (Xinermei), разработен от Xinda Biotechnology, беше официално одобрен за търговия. Като първото в света одобрено GCG (глюкагон)/GLP-1 лекарство за отслабване с двоен таргетен агонист, неговото одобрение бележи важен пробив в свързаната с Китай област на лечение.

CT-388 е синтетичен полипептид, разработен от Carmot Therapeutics. Това е седмично подкожно инжектиране на GIP/GLP-1 рецепторен агонист. Разработва се за лечение на затлъстяване и диабет тип 2 и в момента е във фаза II клиничен стадий.

 

Зенагамтид (амикритин; NN 9487) е глюкагоноподобен пептид (GLP-1) и амилин рецепторен агонист. На 25 ноември 2025 г. Novo Nordisk обяви, че неговото изследователско лекарство Amycretin е постигнало положителни най-добри резултати във фаза II клинично изпитване за пациенти с диабет тип 2. Това е първият път, когато Amycretin извършва оценка сред хора с диабет тип 2, което не само подчертава двойния потенциал на лекарството в областта на намаляването на глюкозата и загубата на тегло, но също така допълнително консолидира водещата позиция на Novo Nordisk в областта на иновациите в лечението на диабет тип 2.

Ежеседмичното инжектиране на лечение с еритромицин помогна на пациентите с наднормено тегло да загубят 22% от теглото си в рамките на 36 седмици; Пероралните форми на амикретин помагат на пациентите да загубят до 13,1% от теглото си в рамките на 12 седмици. Тези положителни резултати поставиха солидна основа за по-нататъшното развитие и приложение на амициклин и също така донесоха нови надежди за лечение на пациенти със затлъстяване.

Retalutide е активно съединение, пуснато от Eli Lilly през юни 2023 г. Това е разработено лекарство за лечение на затлъстяване и диабет тип 2, базирано на GLP/GIP двоен рецепторен агонист Tirzepatide, който може да постигне троен (GLP-1/GIP/GCG) агонистичен ефект чрез хибридизиране на свързани с глюкагон структури. Това активно съединение може да активира рецепторни агонисти в тялото, като помага за контролиране на кръвната захар и управление на загубата на тегло. 12-седмичното клинично изпитване фаза 1b при пациенти с диабет тип 2 от 18 декември 2018 г. до 28 декември 2020 г. показа, че трите групи с високи дози Retatrutide са значително по-добри от плацебо контролната група за намаляване на кръвната захар и гликозилирания хемоглобин (HbA1c) и показаха ефект на загуба на тегло, свързан с дозата. На 12 август 2023 г. резултатите от втората фаза на клиничното изпитване на Retrutide при пациенти с диабет тип 2 бяха публикувани в Lancet. Групата с доза от 12 mg ретатрутид е значително по-добра от 1,5 mg дулаглутид за намаляване на кръвната захар HbA1c, докато групите с доза от 4 mg и повече са значително по-добри от 1,5 mg дулаглутид за намаляване на телесното тегло.

UBT251 е трицелеви рецепторен агонист, независимо разработен от FedEx, насочен към GLP-1, GIP и GCGR хормонални рецептори. През юни 2025 г. Novo Nordisk плаща предплащане от $180 милиона (приблизително 1,293 милиарда RMB) на Zhuhai United Laboratories в Китай, за да получи глобални права за своето независимо разработено лекарство за отслабване с три цели UBT251 извън Китай.

 

NA-931 е първият в света агонист, насочен към четири рецептора: IGF-1 (инсулиноподобен растежен фактор-1), GLP-1 (глюкагоноподобен пептид-1), GIP (глюкоза-зависим инсулинотропен полипептид) и GCG (глюкагон). IGF-1 играе ключова роля в енергийния метаболизъм и регулирането на телесния състав, постигайки загуба на тегло без загуба на мускули. IGF-1, комбиниран с GLP-1 и GIP, е доказано ефективен при загуба на тегло при пациенти без диабет със затлъстяване при адювантно лечение с диета и упражнения.

 

NA-931 е нов четирицелеви агонист, който може едновременно да активира GLP-1, GIP, GCG и IGF-1 рецептори. Дизайнът на този агонист се основава на дълбоко разбиране на структурата и сигналните пътища на тези рецептори, което позволява на молекулата да се свърже със своя специфичен рецептор и да симулира действието на естествените лиганди, като по този начин активира низходящите сигнални пътища на рецептора. Фармакокинетичните данни подкрепят режима на перорално приложение на NA-931 веднъж дневно. Независимо дали на празен стомах или след храна с високо съдържание на мазнини, концентрацията на лекарството в кръвта на NA-931 остава постоянна, което показва, че времето за прилагане на NA-931 не е ограничено от времето на хранене, осигурявайки на пациентите по-голяма гъвкавост.

 

От 15 до 19 септември 2025 г. във Виена се проведе 61-вата годишна среща на Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD). Д-р Даниела Лискевич от Центъра Хелмхолц в Мюнхен (Център за изследване на диабета в Германия) и нейните колеги споделиха напредъка в изследванията и развитието на нов "петкратен агонист". Този пентаагонист се свързва с двойни рецепторни агонисти на GLP-1 и GIP и се свързва с молекулата на ламифиброр, която може да активира три различни рецептора, активирани от пероксизомен пролифератор (PPARs) - PPAR - , PPAR - δ и PPAR - , всички от които играят важна роля в енергийната регулация. Следователно, това ново съединение съдържа общо пет агониста. Тази иновативна терапия не само активира GLP-1 и GIP рецепторите, но също така съдържа молекула, която може да активира три различни рецептора, активирани от пероксизомен пролифератор.

 

Д-р Liskiewicz предостави подробен доклад за концепцията на дизайна и резултатите от предклиничната оценка на този нов един-молекулен пентаагонист. Тази иновативна терапия умело съчетава ефектите на „намаляване на теглото и понижаване на кръвната глюкоза“ на съвместното активиране на GLP-1R и GIPR с характеристиките на „подобрената инсулинова чувствителност и регулиране на дислипидемията“ на активирането на PPAR. Пан PPAR агонистът в петкратния агонист може точно да насочи доставката до клетки, експресиращи GIP или GLP-1 рецептори, като по този начин се постига прецизно действие и принципът зад това е относително сложен. PPAR принадлежат към ядрените рецептори, докато GLP-1R и GIPR са рецептори на клетъчната мембрана. Поради използването на едномолекулни лекарства вместо комбинирана терапия, lanifibror не се разпределя широко в тялото, а само в клетки, експресиращи GLP-1 и GIP рецептори на клетъчната повърхност. След свързване с GLP-1R/GIP рецептори, комплексът навлиза в клетката и PPAR агонистите се освобождават вътре в клетката, след което навлизат в ядрото и упражняват своите ефекти.

 

Предварителните експерименти с животни показват, че този нов петкратен агонист проявява мощни ефекти. При модели на мишки със затлъстяване, причинени от диета, и модели на генетично затлъстяване и диабет, петте агонисти показват по-добър ефект на загуба на тегло, намален прием на храна и подобрена хипергликемия, отколкото GLP-1: GIP или смеглутид. Тези подобрени ефекти се дължат на синергичния ефект на интестиналните инсулинотропни и PPAR пътища в мозъка и мастната тъкан. Д-р Liskiewicz заключи, че GLP-1, GIP и пълните PPAR агонисти са значително по-добри от използването на GLP-1, GIP или пълните PPAR агонисти самостоятелно или в свободна комбинация за загуба на тегло и подобрен контрол на кръвната захар. Този нов петкратен агонист осигурява безпрецедентен терапевтичен потенциал за лечение на затлъстяване и диабет тип 2.