Лизинимазол хидрохлорид на прахнякога е бил широкоспектърно{0}}лекарство за обезпаразитяване, насочено главно срещу стомашно-чревни и белодробни нематоди при добитък и птици. Той действа чрез необратимо инхибиране на сукцинат редуктазата в паразита, причинявайки неуспех на енергийния метаболизъм на паразита и водещ до смърт. Установено е също, че това лекарство има значителни имуномодулиращи функции, способни да възстановяват активността на увредените Т-лимфоцити, макрофаги и гранулоцити и да повишават устойчивостта на организма към болести. Въпреки това, поради възможността от тежки неблагоприятни реакции на имунната система, като тежка гранулоцитопения по време на клинична употреба, както и риска от невротоксичност, повечето страни са строго ограничили показанията за ветеринарна и хуманна употреба. Понастоящем той се използва главно като реагент за лабораторни изследвания за изследване на имунните механизми, подчертавайки типичния жизнен цикъл на лекарството от широко разпространено приложение до строг контрол.
|
|
|
|
|
|
|
|
Фармакологичен механизъм
Антипаразитен ефект
Левамизол хидрохлорид упражнява своя ефект чрез селективно инхибиране на сукцинат дехидрогеназата в мускулните клетки на паразитите, блокирайки процеса на превръщане на фумарат в сукцинат, намесвайки се в анаеробния метаболизъм на паразита и намалявайки производството на енергия. След като паразитът влезе в контакт с лекарството, деполяризацията на нервите и мускулите води до непрекъснато свиване, което в крайна сметка причинява парализа и смърт. Неговият холинергичен-ефект насърчава експулсирането на паразита, като показва значителна ефикасност срещу инфекции, причинени от кръгли червеи, анкилостоми, острици и ентеробиоза. Степента на елиминиране на яйцата на паразитите при единична -доза е сравнително висока, което го прави особено подходящ за групово лечение.
Имуномодулиращ ефект
Левамизол хидрохлорид има двупосочна имуномодулираща функция:
Подобряване на имунния отговор: Активиране на макрофаги и Т лимфоцити, насърчаване на производството на интерферон и повишаване на клетъчния имунитет. Клинично се използва за повтарящи се респираторни инфекции и като адювантно лечение след операция на тумор (като колоректален рак, меланом), може да намали честотата на рецидивите.
Регулиране на автоимунитета: Чрез балансиране на Th1/Th2 клетки, облекчаване на възпалителни реакции при ревматоиден артрит и системен лупус еритематозус, често се използва в комбинация с глюкокортикоиди за намаляване на дозата.
Клинично приложение и дозировка
Антипаразитно лечение
Инфекция с кръгли червеи: 1,5-2,5 mg/kg за възрастни, приети на празен стомах или преди лягане; за деца 2-3 mg/kg.
Инфекция с анкилостома: 1,5-2,5 mg/kg, веднъж дневно, в продължение на 3 последователни дни.
Филариаза: 4-6 mg/kg, приети в 2-3 разделени дози, в продължение на 3 последователни дни.
Смесена инфекция: В комбинация с тиабендазол и тиабендазол може да подобри терапевтичния ефект.
Спомагателно лечение на имун{0}}свързани заболявания
След операция на тумор: Последователна употреба с химиотерапевтични лекарства за засилване на анти{0}}туморния имунен отговор, необходимо е проследяване на потискането на костния мозък.
Автоимунни заболявания: В комбинация с глюкокортикоиди са необходими редовни проверки на чернодробната функция. Прекратете приема на лекарството, ако кожен обрив или болка в ставите се влошат.
Вирусни заболявания: като упорити язви в устата и херпес зостер, комбинирани с антивирусни лекарства.
Нежелани реакции и противопоказания
Чести нежелани реакции
Стомашно-чревни реакции: гадене, повръщане, коремна болка (процент на поява около 10%-20%), предимно преходни.
Неврологични симптоми: Замаяност, главоболие, умора, понякога атаксия или замъглено зрение.
Алергични реакции: Обрив, сърбеж, фоточувствителен дерматит, тежките случаи могат да се проявят с незабавни алергични реакции или алергични реакции от тип Arthus-.
Аномалии на кръвоносната система: намаляване на гранулоцитите (често обратимо), тромбоцитопения, по-висок риск при пациенти с ревматични заболявания или тумори.
Увреждане на чернодробната функция: Повишени трансаминази, дългосрочната -употреба изисква проследяване на чернодробната функция.
Противопоказания и предпазни мерки
Абсолютни противопоказания: чернодробна и бъбречна дисфункция, активен хепатит, ранна бременност, пациенти с налична шистозомиаза.
Предпазливи популации:
Пациенти с ревматоиден артрит: склонни към предизвикване на агранулоцитоза.
Пациенти със синдром на Sjogren: Може да влоши симптомите.
Деца: Изчислете стриктно дозировката според телесното тегло, избягвайте случайно поглъщане.
Лекарствени взаимодействия:
В комбинация с етамбутол за лечение на инфекция с филариаза може да се лекува.
Избягвайте употребата с тетрахлоретилен, за да предотвратите повишена токсичност.
Безопасност и контрол на риска
Проучвания за токсичност
Опитите с животни показват, че LD50 (половин летална доза) на левамизол хидрохлорид варира в зависимост от начина на приложение. Оралната токсичност е по-ниска, но прекомерната употреба може да доведе до M-холинергични ефекти (като слюноотделяне, диария, бронхоспазъм) и N-холинергични ефекти (като мускулен тремор, респираторна парализа). Лечението на отравяне изисква използването на атропин за противодействие на M-холинергичните симптоми и се допълва от кардиотонична и диуретична терапия.
Мерки за контрол на риска
Индивидуализиране на дозата: Коригирайте дозировката въз основа на вида на инфекцията, теглото и възрастта, за да избегнете предозиране.
Мониторинг на лекарствата: Редовно проверявайте рутината на кръвта и чернодробната функция по време на лечението, особено при продължителна употреба или в комбинация с други лекарства.
Обучение на пациентите: Информирайте пациентите за възможни нежелани реакции и незабавно потърсете медицинска помощ, ако се появят тежки симптоми (като конвулсии, жълтеница).
Специално управление на населението: Бременни жени и кърмещи жени са забранени за употреба; децата трябва да получават лекарства под наблюдението на възрастни.
Имуносупресивен ефект
Левамизоловият хидрохлорид проявява главно имуномодулиращ ефект, а не директен имуносупресивен ефект. Неговият основен механизъм е да възстанови или засили имунната функция чрез активиране на имунните клетки и укрепване на имунните отговори. Той само индиректно облекчава възпалителните реакции при специфични автоимунни заболявания чрез регулиране на анормални имунни отговори. Следва подробен анализ:
Имуномодулиращият ефект на левамизол хидрохлорид е двупосочен. Основният механизъм е да се възстанови или подобри имунната функция чрез активиране на имунните клетки и укрепване на имунния отговор, вместо директно потискане на имунната система. По-конкретно, тя се проявява като:
Активиране на имунните клетки:Левамизол хидрохлорид може да индуцира ранните пре-имунни Т-клетки да се диференцират в зрели функционални Т-клетки, като същевременно активира макрофагите и инхибиторния фактор на гранулоцитната миграция, засилвайки тяхната фагоцитна функция. Този ефект е особено значим при индивиди с увредена имунна функция (като пациенти с повтарящи се инфекции) и може да възстанови потиснатата имунна функция.
Насърчаване на секрецията на цитокини:Левамизол хидрохлорид може да стимулира пролиферацията на хемопоетични стволови клетки от костен мозък и да насърчи секрецията на цитокини като интерлевкин-2 (IL-2) и интерферон- (IFN-). Тези цитокини са ключови регулатори на имунния отговор и могат да подобрят активността на клетъчния имунитет и хуморалния имунитет.
Регулиране на анормални имунни отговори:При автоимунни заболявания (като ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус) левамизол хидрохлорид намалява възпалителните реакции и увреждането на тъканите чрез инхибиране на имунния отговор, медииран от свръхактивни Т клетки. Например, той може да регулира Th1/Th2 клетъчния баланс и да намали производството на автоантитела, като по този начин облекчава активността на заболяването.
Подобряване на анти{0}}туморния имунитет:При пост{0}}туморна адювантна терапия левамизол хидрохлорид подобрява имунното разпознаване и способността на тялото да атакува туморните клетки, намалявайки вероятността от рецидив. Неговият механизъм може да е свързан с насърчаване на узряването на дендритни клетки и активиране на естествени клетки убийци (NK клетки).
Трябва да се отбележи, че имуномодулиращият ефект на левамизол хидрохлорид е селективен:
За лица с отслабен имунитет: като пациенти с повтарящи се респираторни инфекции, левамизол хидрохлорид може значително да засили имунната функция и да подобри устойчивостта.
За пациенти с автоимунни заболявания: като пациенти с ревматоиден артрит, той регулира анормалните имунни реакции, за да намали възпалението, вместо да потиска напълно имунната система.
За хора с нормален имунитет: левамизол хидрохлорид няма значителен имуноусилващ ефект. Дългосрочната-и употреба на високи-дози може да доведе до нежелани реакции като намаляване на гранулоцитите поради прекомерно активиране на имунните клетки.
Резюме и перспектива
Левамизол хидрохлорид, като класическо противопаразитно лекарство, има значителна роля в лечението на обезпаразитяването поради високата си ефективност и ниска токсичност. Освен това неговият имуномодулиращ ефект предоставя нови идеи за допълнителна терапия на тумори и управление на автоимунни заболявания. Въпреки това нежеланите реакции (особено хематологичната токсичност) и лекарствените взаимодействия изискват клинично внимание. Бъдещите изследвания могат да се съсредоточат върху:
Разработване на нови производни за допълнително намаляване на токсичността;
Разгледайте комбинираните схеми на лечение за употребата му в имунотерапията;
Засилване на проучванията за безопасност за специфични популации (като деца и възрастни хора).