Тианептине лекарство против депресия, което се предлага като бял или подобен на бял прах с горчив вкус. Има добра разтворимост, разтворимостта във вода е 7,91 g/L, но е неразтворима в някои органични разтворители, като ацетон, хлороформ и диметилсулфоксид. Относително стабилен при сухи и сенчести условия, но податлив на окисляване и хидролиза при слънчева светлина и влажни условия. Трябва да се съхранява в херметична, тъмна и суха среда. Това е антидепресантно лекарство с добри физически свойства. Поради това е от голямо значение да се проучи синтеза и приложението на веществото.
Тианептин (буспиранова киселина) е антидепресант, който подобрява симптомите на депресия чрез модулиране на невротрансмитерите и неврореактивността. Може да се приготви по редица различни синтетични пътища, които описваме подробно по-долу.
1. Метод на синтез на място:
Методът първоначално е разработен през 1980 г. от френския химик Антоан Нонклерк. При този метод разтвори на бензоена киселина (лесно достъпно съединение) и тиофенкарбалдехид се смесват и нагряват в присъствието на основа, за да се образува буспиронова киселина. Тази реакция се получава чрез реакция на добавяне на нуклеинова киселина (добавяне на конюгат) и реакция на лактонизация на карбонила на тиофен формалдехид.
Тианептин е лекарство, използвано за лечение на депресия. Неговият in situ метод за синтез включва следните три стъпки:
1.1. Фталовата киселина реагира с изопропанол ацетал, за да образува диизопропил о-изопропоксибензоат (DPA).
Уравнение на реакцията: фталова киселина плюс 2-изопропанол → диизопропил о-изопропоксибензоат плюс H2O*
Първо добавете фталова киселина и изопропанол към реактора, разбъркайте старателно чрез разбъркване и нагряване. След това добавете ацетален катализатор и стабилизатор, след това повишете реакционната температура до 120 градуса и извършете реакцията за 4-6 часа. Накрая реакционният продукт се охлажда и филтрува.
1.2. DPA реагира с етилен оксид, за да генерира 4,5,6,7-тетрахидробензо[4,5]диоксолинил-3,5-диизопропоксибензоена киселина (THB).
Уравнение на реакцията: диизопропил о-изопропоксибензоат плюс етиленов оксид → 4,5,6,7-тетрахидробензо[4,5]диоксолил-3,5-диизопропокси фенилбензоена киселина плюс 2-изопропанол
Първо добавете DPA и етиленов оксид в реакционния съд, загрейте го до около 80 градуса и продължете реакцията за 5-6 часа. Продуктите ще се образуват постепенно. След като реакцията приключи, продуктът първо се екстрахира с изопропанол и след това екстрактът се подлага на послойна екстракция с определена част от вода, за да се получи THB продуктът.
1.3. В присъствието на циклопропанон и 6-аминокапронова киселина, THB претърпява ацилиране, карбонилна редукция и декарбоксилиране, за да генерира тианептин.
Уравнение на реакцията: 4,5,6,7-тетрахидробензо[4,5]диоксолинил-3,5-диизопропоксибензоена киселина плюс циклопропанон плюс 6-аминокапронова киселина плюс H2SO4 → Тианептин плюс CO2 плюс H3PO4 плюс H2O
Първо поставете целия THB, циклопропанон и 6-аминокапронова киселина в реакционния котел и добавете H2SO4 като катализатор. Реакционната температура се повишава до 80-85 градуса С. и реакционното време продължава 6-8 часа, докато реакцията завърши напълно. След това реакционният продукт се охлажда, неутрализира се, филтрува се, промива се и се суши, за да се получи накрая продуктът тианептин с висока чистота.
За да обобщим, методът за in situ синтез на тианептин включва множество стъпки като ацетална реакция, реакция на етилен оксид и ацилиране, редукция на карбонил и реакция на декарбоксилиране. В действителния процес на приготвяне е необходимо да се осигури контрол на реакционните условия, използването на катализатори и пречистването на продуктите, за да се получат висококачествени продукти на Tianeptine.
2. Метод на синтез на Джакомини:
Принципът на този синтез е да реагира 5-хлоро-тиофен-2-формил хлорид с бромоацетат за генериране на 5-хлоро-2-(2-бромоетокси)-тиофен. 5-Хлоро-2-(2-бромоетокси)тиофен след това взаимодейства с бензоат, за да се получи етил 5-хлоро-2-(2-метоксифенил)-бутанспиронат. Това съединение се хидролизира, за да се получи тианептин.
Синтетичният метод на Giacomini е вид синтетичен път, който обикновено се използва за тианептин, и неговият принцип на химична реакция е следният:
1. В присъствието на сярна киселина, 2,5-диметиланилин реагира с калиев перкарбонат, за да образува диметиларил кетон.
2. Реакцията на кондензация на Knoevenagel на диметиларил кетон и тиадиазол при катализа на сярна киселина дава 7-(2,5-диметилфенил)-3-тиадиазолил-2-бутенолова киселина.
3. 7-(2,5-диметилфенил)-3-тиадиазолил-2-бутенова киселина претърпява редукция чрез хидрогениране в присъствието на натриев борохидрид, за да се получи тианептин.
Синтетични стъпки:
(1) Синтез на диметил арил кетон:
(1.1) Поставете 2,5-диметиланилин и калиев перкарбонат в реакционна колба, добавете малко количество сярна киселина и разбъркайте, за да се смесят.
(1.2) Добавете голямо количество сярна киселина и реагирайте в продължение на 2 часа при температурен контрол. Реакционната температура трябва да се поддържа от около 0 градуса до 5 градуса. След реакцията чрез филтруване се получава тревистозелена утайка.
(1.3) Утайката се добавя към хлороформ и се прекристализира с етанол, за да се получат бели игловидни кристали. След филтриране и сушене се получава продуктът диметил арил кетон.
(2) Синтез на 7-(2,5-диметилфенил)-3-тиадиазолил-2-бутенолова киселина:
(2.1) Добавете диметил арил кетон и тиадиазол в циклохексан и разбъркайте, за да се смесят.
(2.2) Добавете голямо количество сярна киселина и реагирайте при 40 градуса за 30 минути. След като реакцията се охлади до стайна температура, отделно се добави бромиране и отново реагира при 40 градуса за 1 час. След завършване на реакцията се получава слой от червен натриев карбонат.
(2.3) Слоят от червен натриев карбонат се филтрира, за да се получи продуктът от 7-(2,5-диметилфенил)-3-тиадиазолил-2-бутенолова киселина.
(3) Синтез на тианептин:
(3.1) Добавете 7-(2,5-диметилфенил)-3-тиадиазолил-2-бутенолова киселина и натриев борохидрид в етанол и разбъркайте, за да се смесят.
(3.2) При стайна температура дихлорометанът бавно се добавя на капки към реакционния разтвор при постоянно разбъркване и реакцията продължава 2 часа. Нагряването трябва да продължи по време на процеса, за да се гарантира протичането на реакцията.
(3.3) След като реакцията приключи, на капки се добавя разредена солна киселина до рН 2. Органичният слой се екстрахира с n-хексан и процесът на екстракция се повтаря няколко пъти, за да се отстранят примесите. След това разтворителят се отстранява чрез филтруване, за да се получи продуктът тианептин.
3. Маршрут Лундбек:
Изходният материал по пътя на Lundbeck е 2-(4-флуорофенил)пропанова киселина, която се синтезира чрез реакции на ацилиране и пренареждане до 5-метил-2-(4- флуорофенил)-4-фенил-етил 4,5-дихидротиофен-3-карбоксилат. След това този етил карбоксилат се хидрогенира, за да се получи етил 5-метил-2-(4-флуорофенил)-4-фенил-4,5-дихидротиофен{{16 }}хидроксиацетат. Този етилгликолат претърпява циклизация при алкални условия, за да се получи тианептин.
4. Александър Макклей Уилямс:
Този метод се основава на реакции на карбонилиране. Първо, 1,4-бутандиол дипропионат и 3-амино-5-бромотиофен претърпяват реакция на кондензация в присъствието на DMF. След това съединението, получено след отстраняване на защитата, се ацилира с бензоена киселина в присъствието на калиев карбонат. Накрая, този продукт претърпява хидролиза и лактонизация при алкални условия, за да се получи тианептин.
5. Рао С. Метод на синтез на Рапака:
При този метод 5-бромо-2-оранжевият тиофен взаимодейства със сулфонил хлорид, за да се получи 5-бромо-2-сулфонил хлоротиофен. Това съединение след това реагира с бензоена киселина в DMF, за да се получи 5-бензоилокси-2-сулфонилхлоротиофен. След това реагира с етилендиамин при висока температура, за да се образува натриева сол на тианептин.
Обобщете:
Тианептин е мощен антидепресант, който се използва широко в целия свят. Петте синтетични метода, въведени по-горе, имат различни източници на междинни продукти и реакционни условия, всеки със своите предимства и недостатъци. Сред тях методът за синтез на място има прости реакции и лесни за получаване суровини; междинното качество на маршрута Lundbeck е сравнително високо, добивът е нисък и се генерира голямо количество отпадъци; основната трудност на пътя на синтеза на Александър Макклей Уилямс се крие в реакцията на няколко етапа; методът на синтез на Rao S. Rapaka Качеството на междинните продукти е по-високо и изисква внимателна подготовка, докато методът Giaco Mni е по-сложен, но може да получи по-високи добиви.