Какъв е механизмът на действие на GS-441524 прах?

Активното място на ензима пасва на нормалните нуклеотиди, но може да се справи с аналога, тъй като структурите са подобни. При нормален синтез на РНК полимеразата добавя нуклеотиди един по един, за да произведе комплементарна верига. Насочването към вирусна полимераза, а не към клетъчна полимераза, прави това лекарство по-безопасно. Въпреки че може да взаимодейства с ензимите на гостоприемника, той убива вируси, защото благоприятства вирусния RdRp. Проучванията показват, че химикалът се свързва многократно по-силно с вирусните полимерази, отколкото човешката митохондриална РНК полимераза. Това изяснява неговия терапевтичен прозорец.

Интересното е, че изследванията показват, че изстрелването може да отнеме време. Полимеразата може да добави няколко нуклеотида към копието, преди синтезът да спре. Дори когато краят е забавен, производството на вирусна РНК е непълно, тъй като фрагментите са твърде къси, за да кодират функционални вирусни протеини. Когато се натрупат по-къси РНК молекули, вирусите не могат да се размножават, спирайки цикъла на инвазия.

Химикалът използва тези разлики, за да се свърже с вирусна полимераза и да се вмъкне във вирусната РНК по-бързо от клетъчната РНК. Макар и несъвършен, този избор има значение.

Клетъчните РНК полимерази, подобно на митохондриалните ензими, които генерират митохондриална РНК, имат различни молекулни характеристики, които ги правят по-малко вероятно да се свържат с променения нуклеотид. Тази разлика защитава клетъчните функции, докато се бори с размножаването на вируси. Това предизвиква антивирусно въздействие на нива, които не нарушават метаболизма на клетката гостоприемник. Това подобрява безопасността на съединението при различни сценарии.

След това трябва да дублира своята ДНК, за да направи нови вирусни частици. Тъй като полимеразата използва един и същ ензимен процес за транскрипция и репликация, химикалът пречи и на двата. Химикалът предотвратява предаването на вируси, като се намесва в тези основни механизми. Забавянето зависи от активния трифосфат на клетката. По-високите дози интегрират повече лекарства във вирусната РНК, спирайки напълно репликацията. Подходящата дозировка е от решаващо значение за лечението, тъй като този резултат зависи от нея. Недостатъчните нива могат да позволят вирусна репликация, което показва, че инфекцията не е напълно инхибирана.

Химикалът блокира синтеза на вирусен протеин, както и производството на РНК. Химикалът пречи на машината за транслация да произвежда вирусни протеини с пълна-дължина, като спира създаването на информационна РНК. Без тези протеини вирусът не може да генерира капсидни протеини или ензими, за да оцелее.

Спирането на протеиновия синтез повишава антивирусната активност. Синтезират се РНК битове, но им липсват всички кодиращи последователности, необходими за създаване на функционални протеини. Рибозомите трансформират тази съкратена информация в непълни и неефективни протеинови фрагменти. Тези елементи не могат да подпомогнат сглобяването и разпространението на вируса.

Много{0}}взаимодействието прави химикала ефективен при убиване на вируси. Техниката предотвратява репликацията на вируса-синтеза на генетичен материал-и всички последващи процеси. Вирусът не може да създаде битовете, от които се нуждае, за да зарази нови клетки, така че остава неактивен.

Тези последователни промени правят молекулата по-подобна на естествените нуклеотидни трифосфати и й придават отрицателен заряд. Напълно фосфорилираният GS-441524 трифосфат е добър субстрат за вирусна РНК полимераза. Колко бързо настъпват тези етапи на фосфорилиране влияе колко дълго лекарството има най-голям антивирусен ефект. Различните клетки имат различен брой кинази, което влияе върху това колко скоро се образува активната форма. Клетки със значителна активност на пътя за спасяване на нуклеозиди превръщат химикала в неговата трифосфатна форма по-бързо, засилвайки антивирусните ефекти. Поради разликите в клетъчния метаболизъм фармакодинамиката на лечението е трудна.

Дозите се дават по-рядко, отколкото ако активната форма бързо се разгражда или излиза от клетките поради тази химическа характеристика. Трифосфатната форма може да унищожи само-възпроизвеждащите се вируси за часове поради дългия си вътрешен полуживот-. Активният метаболит се натрупва в клетките, достигайки нива на стационарно-състояние, по-високи от тези, които тестването с единична-доза би предвидило. Това натрупване подобрява дългосрочната-антивирусна терапия. Фосфорилирането и постепенното разграждане на трифосфата от клетъчните фосфатази определят концентрацията в стационарно-състояние. Това влияе върху терапията за{11}}борба с вируса.

Структурните изследвания, използващи рентгенова кристалография и молекулярно моделиране, демонстрираха тази връзка. Рибозната захар и трифосфатът взаимодействат със запазените аминокиселинни остатъци в полимеразното активно място като естествени нуклеотиди. Това молекулярно сходство позволява на вирусния ензим да използва променения нуклеотид като субстрат. Въпреки че хетероцикличната основа е различна от естествения аденозин, тя съответства на матричната РНК верига.

Някои вирусни системи генерират резистентност, използвайки този принцип. Като разпознаваме тези общи черти между фармакологичното действие и естествената защита, можем да оптимизираме режимите на лечение и да предвидим проблемите. Изчерпването на нуклеотидите е друга естествена клетъчна защита. Това се случва, когато клетките модифицират своите нуклеотидни пулове, за да възпрепятстват вирусната репликация. Външни източници модифицират нуклеотидния пул, за да навредят на вируса, като добавят конкурентен аналог. Тази стратегия използва факта, че вирусът изисква ресурси на клетката гостоприемник и че вирусните и клетъчните ензими са физически различни, за да произвеждат селективни ефекти.