Какво е показанието за Pasireotide?

пазиреотид е нов аналог на соматостатин, който привлече значително внимание в областта на ендокринологията заради уникалните си фармакологични свойства и потенциални терапевтични приложения. Като синтетичен циклохексапептид, Pasireotide упражнява своите ефекти чрез свързване и активиране на соматостатинови рецептори (SSTR) в различни тъкани в тялото. Тази публикация в блога ще изследва основните показания на продукта, като се фокусира върху употребата му при лечението на болестта на Кушинг, акромегалия и невроендокринни тумори.

Хипофизен аденом, излъчващ адренокортикотропен химикал (ACTH), причинява прекомерно отделяне на кортизол при болестта на Кушинг, необичаен ендокринен проблем. Много странични ефекти, като например наддаване на тегло, умора, мускулна недостатъчност, хипертония и метаболитни нередности, са резултат от повишените нива на кортизол. Очертава се като обещаваща възможност за лечение на болестта на Кушинг, особено за пациенти, които са се провалили или са недопустими за медицинско лечение.

Разумността на продукта при болестта на Кушинг е показана в няколко клинични основи. В основно проучване фаза III, той превъзхожда плацебото чрез значително понижаване на нивата на свободния кортизол в урината (UFC), решаващ индикатор за активността на заболяването. 162 пациенти с постоянна или повтаряща се болест на Кушинг след медицинска процедура или още веднъж пациенти, за които не е била предложена медицинска процедура, бяха запомнени за прегледа. Всеки пациент получава 600 mg или 900 mg пазиреотид два пъти дневно или плацебо. След половин година 15% от пациентите в пакета Pasireotide от 600 ug и 26% в пакета от 900 ug са постигнали нормализиране на UFC, което се отличава от 0% в пакета с фалшиво лечение.

Дългосрочната ефективност и безопасност на пазиреотид при болестта на Кушинг са били обект на разширени проучвания. В едно 5-годишно проследяващо проучване на изпитването фаза III, 35% от пациентите, лекувани с пазиреотид, са постигнали устойчиво нормализиране на UFC, със средно време до първото нормализиране на UFC от 5,5 месеца. Фокусът също така показа значителни подобрения в клиничните признаци и симптоми на болестта на Кушинг, като загуба на тегло, по-ниско кръвно налягане и повишено лично удовлетворение.

Продуктът може ценно да повлияе свързаните с болестта на Кушинг метаболитни и сърдечно-съдови преплитания, независимо от непосредственото му въздействие върху отделянето на кортизол. Преливането на кортизол може да предизвика инсулинова резистентност, дислипидемия и удължено сърдечно-съдово заболяване. Чрез нормализиране на нивата на кортизола, това може да помогне за допълнително създаване на асимилация на глюкоза, липиден профил и сърдечно-съдов просперитет при пациенти с болестта на Кушинг.

Силната привързаност на продукта към рецепторен подтип 5 на соматостатин (SSTR5), който се предава изключително при аденоми на хипофизата, отделящи ACTH, се смята за компонента, чрез който той е мощен при болестта на Кушинг. Той предлага специфичен подход за управление на това трудно състояние, като се фокусира конкретно върху SSTR5, който има способността сериозно да потиска емисиите на ACTH и да стандартизира нивата на кортизола.

Основно е да се отбележи, че макар това да е силно решение за лечение на заразяване с Кушинг, може да не е подходящо за всички пациенти. Най-широко възприеманото забавено последствие, свързано с Pasireotide, е хипергликемия, която се случва с оглед на неговия инхибиторен ефект върху освобождаването на инсулин. По време на лечението с продукта може да е необходимо внимателно проследяване на нивата на кръвната захар и подходящи процедури за прилагане, като смяна на порциите или започване на антидиабетни лекарства.

В обобщение,пазиреотиддемонстрира значителна ефикасност при лечението на болестта на Кушинг, предоставяйки на пациентите, които са се провалили или са недопустими за медицинско лечение, важна алтернатива. Присвоеният му инструмент за движение, медииран чрез началото на SSTR5, разглежда солидна маскировка на освобождаването на ACTH и нормализиране на нивата на кортизол. Въпреки че индуцираната от Pasireotide хипергликемия изисква внимателно обмисляне, нейните дългосрочни ползи за подобряване на клиничните резултати и осигуряване на лично удовлетворение на пациентите с болестта на Кушинг са дълбоко вкоренени.

Прекомерното развитие на химически (GH) емисии, обикновено причинено от GH-диспергиращ аденом на хипофизата, е един интересен ендокринен проблем, известен като акомегалия. Характерните особености на акромегалията, като по-големи ръце и крака, по-груби лицеви елементи и ключови неудобства като диабет и сърдечно-съдови инфекции, се постигат чрез разширеното създаване на инсулиноподобен фактор за напредване 1 (IGF-1). се разглежда като потенциално лечение на акромегалия, особено за хора, които не могат да приемат или са прекалено деликатни към стандартните соматостатинови аналози като октреотид и ланреотид.

Ефективността на продукта при лечение на акромегалия е оценена в редица клинични проучвания. Той е контрастиран с продължително лечение с октреотид или ланреотид при пациенти с недостатъчно контролирана акромегалия в проучване PAOLA в стадий III. За прегледа бяха запомнени 198 пациенти, които са били на октреотид или ланреотид някъде около половин година, но все още не са постигнали биохимичен контрол (нива на GH под 2,5 g/L и типични нива на IGF-1). Пациентите са били рандомизирани да получават Pasireotide 40 mg или 60 mg месец за месец или да продължат лечението с октреотид или ланреотид в най-значимия персюриран сегмент.

След половин година биохимичен контрол е постигнат при 15,4% от пациентите в групата Pasireotide 40 mg и 20.0% в опаковката от 60 mg, което се различава от 0% в групата с мощен еталон . По подобен начин той показа гигантски намаления на нивата на GH и IGF-1, както и промени в последиците от акромегалията и индивидуалните мерки за изпълнение. Превъзходната жизнеспособност на пазиреотид в сравнение с лечението с октреотид или ланреотид и истинският му потенциал като важна възстановителна опция за пациенти с неадекватно контролирана акромегалия се подкрепят от превъзходната му жизнеспособност.

пазиреотидСмята се, че по-широкият профил на свързване на соматостатиновия рецептор в сравнение с този на други соматостатинови аналози е причината за неговата ефективност при акромегалия. Докато октреотид и ланреотид на много основно ниво се свързват със соматостатиновия рецептор подтип 2 (SSTR2), той показва голямо предпочитание към SSTR1 , SSTR2, SSTR3 и SSTR5. като има предвид, че октреотид и ланреотид се свързват с SSTR2 на фундаментално ниво. Неговата повишена жизнеспособност при потискане на нивата на GH и IGF-1, както и способността му да преодолява резистентността към SSTR2-назначените лечения, може да бъде подпомогната от обширен рецептор ограничаващ профил.

В допълнение към ефектите си върху хормоналната секреция, той може също да има директни антипролиферативни ефекти върху туморните клетки на хипофизата. Възможно е активирането на множество рецепторни подтипове от соматостатинови рецептори, за които е известно, че регулират клетъчната пролиферация и апоптозата, да е причината, че е в състояние да контролира туморния растеж и евентуално да намали размера на тумора при някои пациенти с акромегалия.

Но когато се използва за лечение на акромегалия, важно е да се помисли за възможните странични ефекти. Както когато се използва за лечение на болестта на Кушинг, най-очевидният страничен ефект е повишен риск от захарен диабет и хипергликемия. Приема се, че това е пряк резултат от инхибиторния ефект на Pasireotide върху изтичането на инсулин, посредничено чрез високата му склонност към SSTR5, придаден на бета-клетките на панкреаса. За да се лекува успешно акромегалия с продукта, от съществено значение е внимателно да се следят нивата на кръвната захар и да се използват подходящи стратегии за управление.

Като цяло, това може да бъде силно решение за лечение на организирането на акромегалия, особено при пациенти, които не са постигнали приемлив контрол със стандартни соматостатинови аналози. Неговата подобрена жизнеспособност при потискане на нивата на GH и IGF-1 и контролиране на развитието на рак може да бъде подобрена от неговия разширен профил на ограничаване на соматостатиновия рецептор и потенциални антипролиферативни ефекти. Въпреки това, повишеният риск от хипергликемия на Pasireotide трябва да бъде внимателно обмислен и управляван, за да се подобрят резултатите за пациентите.

Невроендокринните тумори или NETs са различни неоплазми, които произхождат от невроендокринни клетки, които се намират в цялото тяло. Много странични ефекти и клинични нарушения могат да бъдат резултат от способността на тези образувания да отделят различни химикали и пептиди. Аналозите на соматостатин са широко използвани за контролиране на симптомите и спиране на растежа на тумора при НЕТ. Поради своя отличителен профил на свързване с рецептори и фармакологични свойства, той се очертава като потенциална възможност за лечение на NETs.

Различни предварителни клинични проучвания играят ролята на анализирания продукт при лечението на NET. Пациенти с авангардни NETs, ​​които са преживели движение на заболяване или неподходящо увреждане на стандартна порция октреотид, бяха оценени в преглед на етап II за продукта. Степента на контрол на тумора на шест месеца, която се определя като пълен отговор, частичен отговор или стабилно заболяване, е първичната крайна точка. Пациентите са приемали 600 mg или 900 mg Pasireotide два пъти на ден. Прегледът демонстрира начина, по който може да се използва за лечение на прогресирали НЕТ с темп на контрол на рака от 81% и средна издръжливост без движение от 11 месеца.

Възможно е ефективността на продукта при NETs да е свързана с неговия широк профил на свързване на соматостатиновия рецептор и неговия висок афинитет към SSTR1, SSTR2, SSTR3 и SSTR5. преобладаващите антипролиферативни и антисекреторни въздействия на продукта може да се дължат на способността му да се фокусира върху многобройни подтипове на соматостатинови рецептори в много NET за разлика от по-специфичните соматостатинови аналози.

В допълнение към непосредствените си ефекти върху раковите клетки, той може също да има имуномодулиращи и антиангиогенни свойства, които допринасят за неговия антитуморен ефект. Редът на пазиреотид на соматостатинови рецептори, които се намират в различни безопасни клетки, може да промени резистентните реакции и да попречи на развитието на смущения, предизвикващи развитие. Чрез инхибиране на производството на васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF), важен медиатор на туморната ангиогенеза, също така е доказано, че намалява туморния растеж и метастазите.

Може да се използва по други начини, отколкото като самотен специалист за лечение на NET. Стратегиите за комбинирана терапия, включващи продукта и други таргетни агенти, като еверолимус, mTOR инхибитор, или бевацизумаб, анти-VEGF антитяло, са показали обещаващи резултати в предклинични проучвания. Тези методологии в момента се проучват в предварителните клинични проучвания. За да се постигнат синергични противотуморни ефекти и да се победят потенциалните противоположни компоненти, тези смесени подходи планират да използват корелативните системи на дейност на различни специалисти.

Както и да е, използването на продукта при лечението на NETs не е без предизвикателства. Както при други показания, най-очевидният страничен ефект е повишен риск от захарен диабет и хипергликемия. Това е особено важно за пациентите с НЕТ, тъй като тези ракови заболявания често причиняват затруднено усвояване на глюкозата и повишена инсулинова резистентност. Внимателното проследяване на кръвната захар, подборът на правилните пациенти и проактивните стратегии за управление са от съществено значение за минимизиране на ефектите от индуцираната от пасиреотид хипергликемия при NET пациенти.

В допълнение, дозировката и схемата на продукта, който работи най-добре за лечение на NET, все още не са напълно установени. Дългодействащите планове за него бяха разработени, за да се вземе предвид по-рядката организация и работеше върху постоянното приспособяване, докато прегледът на етап II използваше дозиране два пъти дневно. Необходимо е по-нататъшно проучване на дългосрочната жизнеспособност и здраве на тези определения във връзка с лечението с NET.

Всичко на всичко,пазиреотиде потенциален избор на лечение за пациенти с авангардни или умерени заболявания, тъй като показва гаранция при лечението на невроендокринни образувания. Неговите многобройни механизми на действие, включително неговите антипролиферативни, антисекреторни, имуномодулиращи и антиангиогенни ефекти, както и неговият широк профил на свързване с рецептора на соматостатин, могат да обяснят неговата ефективност в тази среда. Независимо от това, най-доброто използване на продукта при организирането на NETs, ​​включително осигуряване на пациента, процедури за дозиране и приближаване на сместа, изисква допълнително клинично одобрение. При лечението на пациенти с NET, контролирането на индуцираната от пазиреотид хипергликемия продължава да бъде важна концепция.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-месечно проучване фаза 3 на пазиреотид при болестта на Кушинг. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Дългосрочно лечение на болестта на Кушинг с пазиреотид: 5-година е резултат от отворено разширено проучване на изпитване фаза III. Ендокринна, 57 (1), 156-165.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014 г.). Пасиреотид спрямо продължително лечение с октреотид или ланреотид при пациенти с неадекватно контролирана акромегалия (PAOLA): рандомизирано проучване фаза 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

4. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... & Pless, M. (2012). Пасиреотид (SOM230) показва ефикасност и поносимост при лечението на пациенти с напреднали невроендокринни тумори, рефрактерни или резистентни към октреотид LAR: резултати от проучване фаза II. Ендокринно свързан рак, 19(5), 657-666.

5. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Tumpanakis, C., Morse, MA, ... & Öberg, K. (2015). Проучване фаза III на пазиреотид с дългодействащо освобождаване при пациенти с метастатични невроендокринни тумори и карциноидни симптоми, рефрактерни на наличните аналози на соматостатин. Дизайн, развитие и терапия на лекарства, 9, 5075.

6. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). Фаза II клинично изпитване на пазиреотид с дългодействащо освобождаване при пациенти с метастатични невроендокринни тумори. Рак, свързан с ендокринната система, 22 (1), 1-9.

7. Silverstein, JM (2016). Хипергликемия, предизвикана от пазиреотид при пациенти с болест на Кушинг или акромегалия. Хипофиза, 19(5), 536-543.

8. Куевас-Рамос, Д. и Флесериу, М. (2014). Пазиреотид: ново лечение за пациенти с акромегалия. Дизайн, разработване и терапия на лекарства, 8, 227-239.

9. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Функционалната активност на мултилигандния аналог SOM230 при човешки рекомбинантни соматостатинови рецепторни подтипове подкрепя неговата полезност при невроендокринни тумори. Невроендокринология, 80 (Допълнение 1), 47-50.

10. Мохамед, А., Бланчард, М.П., ​​Албертели, М., Барбиери, Ф., Бру, Т., Николи, П., ... и Делперо, Дж.Р. (2014). Антипролиферативни ефекти на пазиреотид и октреотид и трафик на sst2 в човешки невроендокринни туморни култури на панкреаса. Рак, свързан с ендокринната система, 21 (5), 691-704.