Въведение
Анизомицин, известен също като Flagecidin или Wuningmeisu C, е антибиотик и инхибитор на протеиновия синтез. Той действа, като се насочва към мястото на пептидил трансфераза на 80S рибозомната субединица, като по този начин възпрепятства протеиновия синтез. В допълнение към своите антибактериални свойства, анизомицинът е идентифициран като специфичен активатор на c-Jun N-терминална киназа (JNK), която може да индуцира клетъчна апоптоза. Тази многостранна природа на анизомицин предизвика значителен интерес към неговите потенциални клинични приложения, особено в имунологията и онкологията. Тази статия има за цел да се задълбочи в текущите изследвания около клиничните приложения на анизомицин, като се фокусира върху неговите механизми на действие, ефикасност и потенциални терапевтични приложения.
Ние предлагаме ANISOMYCIN CAS 22862-76-6, моля, вижте следния уебсайт за подробни спецификации и информация за продукта.
Продукт:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/anisomycin-cas-22862-76-6.html
|
|
|
откриване и развитие
Анизомицинът, базиран на пиролидин инхибитор на протеиновия синтез, привлече значително внимание поради разнообразните си биологични активности и фармакологични свойства. Откриването и историята на развитието на анизомицин са белязани от основен научен напредък и обширни изследвания.
Анизомицинът първоначално е открит преди повече от 60 години от Pfizer, фармацевтична компания. Въпреки това биосинтетичният път на това съединение остава неуловим до последните десетилетия. Съединението притежава уникална транс-диол пиролидинова структура и проявява набор от биологични дейности, включително антипаразитни, противогъбични, противоракови, имуносупресивни и изтриващи паметта ефекти. Тези свойства са направили анизомицин ценно съединение както за научни изследвания, така и за практически приложения, особено в селското стопанство като ключова активна съставка в широко използвания 农用抗生素-农抗120 за контролиране на гъбични заболявания в културите.
Въпреки откритието му преди десетилетия, биосинтетичният път на анизомицин не беше напълно разбран до последните години. Изследователи от Шанхайския университет Jiao Tong, в сътрудничество с международни партньори, проведоха обширни изследвания и най-накрая разкриха биосинтетичния процес. Тяхната новаторска работа, публикувана в престижното списаниеPNAS, разкри нов генен ансамбъл, отговорен за биосинтезата на анизомицин. Този генен клъстер кодира четири основни ензима, включително аминотрансфераза (AniQ), катализираща две реакции на трансаминиране, кеторедуктаза (AniP), катализираща кондензацията на 4-хидроксифенилпирогроздена киселина и глицералдехид 3-фосфат, гликозилтрансфераза (AniO), катализираща загадъчен реакция на гликозилиране и дехидрогеназа (AniN) с окислителни и редукционни функции, медиирайки образуването на пиролидин. По-специално, откриването на загадъчната реакция на гликозилиране представлява значително разширяване на нашето разбиране за реакциите на гликозилиране в биосинтезата на естествения продукт.
Механизми на действие
Основният механизъм на анизомицин включва способността му да инхибира протеиновия синтез чрез свързване с рибозомния механизъм. Въпреки това, ролята му на JNK активатор представлява втори, също толкова интригуващ път, чрез който той упражнява своите ефекти. JNK е член на семейството на митоген-активирана протеин киназа (MAPK) и играе основна роля в индуцираните от стрес сигнални каскади, включително апоптоза, възпаление и клетъчна пролиферация.
Изследванията показват, че анизомицинът може да активира JNK, което води до фосфорилиране на различни цели надолу по веригата, като Bcl-2 и Bax, които регулират пропускливостта на митохондриалната мембрана и освобождаването на цитохром c, като в крайна сметка задействат каспазната каскада и клетъчната смърт. Освен това, индуцираното от анизомицин JNK активиране е замесено в аутофагията, катаболитен процес, включващ разграждането на клетъчните компоненти в лизозомите.
|
|
|
Ефекти върху Т-клетките
Т-клетките са решаващи медиатори на адаптивния имунитет, като играят основна роля както в клетъчните, така и в хуморалните имунни отговори. Като се има предвид способността на анизомицин да инхибира протеиновия синтез и да активира JNK, ефектите му върху Т-клетъчната биология са подробно проучени.
Проучванията показват, че анизомицинът може значително да инхибира Т-клетъчната пролиферация и активиране чрез модулиране на експресията на цитокини като IL-2, IL-4 и IFN-. Известно е, че тези цитокини са критични за функцията и диференциацията на Т-клетките. В допълнение към своите инхибиторни ефекти върху пролиферацията на Т-клетките, анизомицин също е показал, че индуцира апоптоза на Т-клетките. Този апоптотичен ефект се медиира отчасти чрез JNK сигналния път, както се вижда от обръщането на индуцираната от анизомицин апоптоза след лечение с JNK инхибитори.
Скорошно проучване от изследователска група в университета Jinan допълнително изследва диференциалната експресия на цитокини в Т-клетки, третирани с анизомицин. Използвайки технология за микрочипове на антитела, те идентифицираха 61 цитокини, чиято експресия беше променена след лечение с анизомицин. По-специално, CCL9, CXCL9, CCL24 и MMP9 бяха значително понижени, докато IL-17E и IGFBP6 бяха регулирани нагоре. Тези открития предполагат, че анизомицинът може да регулира Т-клетъчната биология чрез диференциалната експресия на специфични цитокини и техните сигнални пътища надолу по веригата.
Клинични приложения
Като се имат предвид неговите уникални механизми на действие, анизомицинът е обещаващ за различни клинични приложения, особено в областта на имунологията и онкологията.
1. Имуносупресия
Способността на анизомицин да инхибира Т-клетъчната пролиферация и активиране го прави потенциален кандидат за имуносупресивна терапия. Настоящите имуносупресивни лекарства, като циклоспорин А, нямат специфичност и могат да причинят значителна токсичност за хематопоетичните системи и жизненоважни органи. Обратно, анизомицинът демонстрира силни имуносупресивни ефекти с ниска токсичност и обратимост, което го прави обещаваща алтернатива.
Предклиничните проучвания показват, че анизомицинът може ефективно да инхибира медиираните от Т-клетки имунни отговори при животински модели на автоимунни заболявания и отхвърляне на алографт. Тези открития предполагат, че анизомицинът може да бъде полезен при лечението на автоимунни заболявания като ревматоиден артрит, множествена склероза и диабет тип 1, както и за предотвратяване на отхвърляне на алографт след трансплантация на орган.
2. Лечение на рак
Индукцията на апоптоза в раковите клетки е желан резултат при лечението на рак. Способността на анизомицин да активира JNK и да индуцира апоптоза го прави потенциален антитуморен агент. Проучванията показват, че анизомицинът може да инхибира растежа на различни ракови клетъчни линии, включително ракови клетки на гърдата, простатата и белия дроб.
В допълнение към преките си противотуморни ефекти, анизомицинът може също така да подобри ефикасността на други противоракови терапии. Например, доказано е, че комбинираната терапия с анизомицин и радиация синергично инхибира растежа на глиомни клетки. По подобен начин е доказано, че анизомицин сенсибилизира раковите клетки към химиотерапия чрез инхибиране на експресията на гени за резистентност към множество лекарства.
Безопасност и поносимост
Въпреки неговия обещаващ терапевтичен потенциал, безопасността и поносимостта на анизомицин трябва да бъдат внимателно обмислени. Проучванията при животни показват, че анизомицинът може да причини значителна загуба на тегло, промени в индексите на органите и промени в биохимичните параметри, включително повишени активности на AST и ALT и намалена активност на GLU. Освен това, лечението с анизомицин е свързано с възпаление в белите дробове, черния дроб и бъбреците, както и с увеличаване на броя и размера на макрофагите на далака.
Тези констатации предполагат, че е необходимо внимателно титриране на дозата и наблюдение за неблагоприятни ефекти, когато се използва анизомицин в клинични условия. Необходими са бъдещи проучвания за оценка на дългосрочната безопасност и поносимост на анизомицин, както и за идентифициране на потенциални биомаркери, които могат да предскажат реакцията и токсичността на индивидуалния пациент.
Заключение
Анизомицинът, със своите двойни механизми на инхибиране на протеиновия синтез и активиране на JNK, представлява уникална възможност за клинични приложения в имунологията и онкологията. Способността му да инхибира Т-клетъчната пролиферация и активиране и да индуцира апоптоза в раковите клетки го прави обещаващ терапевтичен агент. Въпреки това, безопасността и поносимостта на анизомицин трябва да бъдат внимателно обмислени и са необходими допълнителни изследвания, за да се оценят неговите дългосрочни ефекти и да се идентифицират потенциални биомаркери за реакция и токсичност.
В заключение, анизомицинът има значителни обещания за различни клинични приложения, но пълният му терапевтичен потенциал остава да бъде напълно проучен и валидиран чрез строги клинични изпитвания. С непрекъснати изследвания и разработки, анизомицинът може да се превърне във важно допълнение към въоръжението от терапевтични средства, налични за лечение на автоимунни заболявания, рак и други състояния.