Изохинолинима много интересни химични свойства, най-представителното от които е, че може да извършва много видове реакции. Изохинолинът може също да бъде окислен до хинолинан или редуциран до 1- или 2-метил-хинолин. Изохинолинът също е леко алкален и само леко кисел. Натуралните продукти са клас алкалоиди, широко разпространени в растенията и животните. Те обикновено имат добра фармакологична активност, включително седативни, аналгетични, противотуморни, антивирусни и антибактериални ефекти. Типичните примери включват морфин, фенотиазини, хинолини и други подобни. Благодарение на фармакологичната активност на природните продукти, изохинолиновите съединения са се превърнали във важна основа за проектиране и синтез на лекарства. Например, лидокаинът е локален анестетик, използван в хирургията, и неговият синтез включва превръщането на изохинолинови съединения. Амоксицилинът е антибиотик, използван за лечение на бактериални инфекции, чийто ключов прекурсор също е изохинолинът. Като цяло, изохинолинът е едно от важните органични съединения с широко приложение в природните продукти, фармацевтичния синтез и органичната химия. Изследването на изохинолина може не само да проучи задълбочено неговите уникални химични свойства, но също така се очаква да донесе известна полезна стойност на приложението.
Изохинолинът е широко използвано ароматно съединение, което има важна стойност в медицината и материалното приложение. Поради това неговият синтетичен метод привлече много внимание. Тази статия ще прегледа всички методи за синтез на изохинолин, включително синтез на Pictet-Spengler, синтез на Bischler-Napieralski, синтез на Gattermann-Skita, Pd-катализирана CH функционализация и др.
1. Синтез на Пикте-Шпенглер
Изохинолинът е важно азотсъдържащо хетероциклично съединение с широк спектър от биологични активности и фармакологични ефекти. Синтезът на Pictet-Spengler е често използван метод за синтезиране на изохинолин.
Стъпките на метода на синтез на Pictet-Spengler:
1. Синтез на амидни съединения. Ароматните амини и киселинните анхидриди се кондензират в реакционен разтворител за генериране на амидни съединения. Реакцията може да се проведе при стайна температура и катализаторът може да бъде DCC (1,3-дициклохексилкарбодиимид) или EEDQ (N-аминобутоксициано) и др.
2. Синтез на ароматни циклопропанони. Синтезираното амидно съединение взаимодейства с друг ароматен амин при основни условия, за да се получи междинен ароматен циклоацетон. Общите катализатори включват субалкални окислители като CuCl2 или метални основи като NaH.
3. Генериране на целевия продукт чрез светлинно протониране и циклизиране. Първо, генерираният ароматен циклопропанонов междинен продукт е леко протониран при слабо киселинни условия и след това се провежда реакцията на циклизиране, за да се получи изохинолиновият продукт. Молекула вода може да бъде освободена по време на реакцията и условията за циклизиране могат да използват киселини като HCl или редуциращи агенти като пирофосфорна киселина.
Механизъм на реакцията:
Реакционният механизъм на синтеза на Pictet-Spengler може да бъде разделен на две основни стъпки. В първия етап ароматен амин и киселинен анхидрид се кондензират в реакционен разтворител, за да се образува амидно съединение. Механизмът на тази реакция на кондензация се счита за реакция на нуклеофилно добавяне-елиминиране. В този механизъм несподелената електронна двойка на азотния хетероатом действа като нуклеофилна атака върху хидроксил-подобната група на анхидрида, по време на която карбонилна група се прехвърля към азота, произвеждайки междинен амид и освобождавайки мравчена киселина, която служи като друга част от оцетния анхидрид.
Вторият етап, образуването на междинния ароматен циклопропанон, е чрез просто комбиниране на две различни молекули, последвано от декарбоксилиране. В този механизъм аминът в първата молекула действа като нуклеофил, за да атакува карбенов въглерод в кетона, давайки междинно съединение А, което може да бъде премахнато в зависимост от условията. След това междинно съединение А се подлага на действието на киселина или редуциращ агент, за да се получи изохинолиновият продукт.
В заключение, методът на синтез на Pictet-Spengler е важен метод за химичен синтез, който може ефективно да синтезира изохинолин. Неговите стъпки са прости, реакционните условия са меки, лесни за контрол и полученият продукт има висока чистота, така че се използва широко в областта на органичния синтез.
2. Синтез на Бишлер-Напиералски
Синтезът на Bischler-Napieralski е метод за синтезиране на изохинолинови съединения, който използва амиди като изходни материали и ги превръща в целеви съединения чрез циклизация и дехидратация. Методът на синтез е изобретен за първи път от Бишлер и Напиералски през 1893 г. и е широко използван при приготвянето на растения и синтетични лекарства.
Механизъм на реакцията:
Реакцията на Bischler-Napieralski се състои от етап на катализирана с киселина циклизация и стъпка на дехидратация, катализирана с основа. Механизмът на реакцията може да бъде обобщен чрез следните стъпки:
(1) Амидната молекула се протонира под действието на киселинен катализатор, за да се генерира междинно съединение, което е органичен катион, в който N атомът е положително зареден. Тази стъпка изисква достатъчно силен киселинен катализатор, като солна киселина или железен хлорид.
(2) Възниква електрофилна атака между N атома на междинното съединение и съседния С атом, което води до петчленен междинен пръстен. Тази стъпка се постига чрез вътрешномолекулно нуклеофилно заместване. π електроните в групата се преместват към С атома в петчленния пръстен, за да развият нова СС връзка, а С атомът в центъра на петчленния пръстен е положително зареден.
(3) Междинният петчленен пръстен се депротонира, за да се генерира междинен шестчленен пръстен. Тази стъпка обикновено изисква определена температура и време за насърчаване на реакцията на депротониране.
(4) Алкил-заместеният междинен шестчленен пръстен претърпява улеснена от основата реакция на дехидратация, за да образува крайния изохинолинов продукт и едновременно с това да освободи водни молекули.
Най-общо казано, има много методи за синтез на изохинолин и различни методи са подходящи за различни реакционни условия. Тези методи могат да бъдат коригирани и избрани според действителните нужди.