семаглутид(линк:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/semaglutide-powder-cas-910463-68-2.html) е лекарство, което принадлежи към класа агонисти на инсулиноподобен пептид-1 рецептор (GLP-1 RA).
1. Молекулярна структура:
Молекулярната структура на семаглутид е синтетичен полипептид с 38 аминокиселинни остатъка. Получава се чрез модифициране на структурата на естествения инсулиноподобен пептид -1 (GLP-1). Структурно семаглутидът има голямо сходство със С-края на GLP-1 и има множество модификации на аминокиселинни остатъци.
2. Молекулна формула и молекулно тегло:
Семаглутидът има химична формула C187H291N45O59 и молекулно тегло приблизително 4113,6 g/mol.
3. Физични свойства:
Той е слабо разтворим във вода и разтворим в някои органични разтворители като метанол и ацетонитрил. Разтворимостта на семаглутид се променя с рН.
4. Фармакологични свойства:
Семаглутид е инсулиноподобен пептид-1 рецепторен агонист, чието основно фармакологично действие е да имитира действието на GLP-1, произвеждан в тялото. Той се свързва с GLP-1 рецептора, за да стимулира секрецията на инсулин и да инхибира освобождаването на глюкагон. В допълнение, семаглутид може също да забави скоростта на изпразване на стомашно-чревния тракт и да намали усвояването на храната, като по този начин намали нивата на кръвната захар. Той също така потиска апетита, повишава усещането за ситост и помага при регулиране на теглото.
5. Фармакокинетични свойства:
Фармакокинетичните свойства на семаглутид включват абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция. Резорбира се бързо след подкожно инжектиране, като времето за достигане на максимална плазмена концентрация е около 5 дни. Поради дългодействащия характер на семаглутид, той осигурява продължителен лекарствен ефект. Той се метаболизира главно от инсулиназа и други метаболитни пътища и след това се екскретира от бъбреците и изпражненията.
6. Други функции:
Семаглутид има висока стабилност и може да се съхранява при нормални условия на съхранение. По време на употреба неговата стабилност не се влияе от леки температурни промени, така че не е необходимо охлаждане.
Семаглутид (търговско наименование: Ozempic) е инсулиноподобен пептид-1 рецепторен агонист (GLP-1 RA), показан за лечение на диабет тип 2. Синтетичният метод на семаглутид може да бъде разделен на множество етапи, включващи основно синтез в твърда фаза, синтез в течна фаза и етапи на пречистване. Следните са основните синтетични методи на семаглутид:
1. Синтез на твърда фаза:
- Синтезът на семаглутид обикновено започва със синтез в твърда фаза.
- Първо, първият аминокиселинен остатък се имобилизира върху твърда подложка чрез твърдофазов синтез.
- След това, защитете с Fmoc защитна група, преди да добавите следващия аминокиселинен остатък.
- След всяко добавяне на аминокиселинни остатъци използвайте хидрофилен разтворител като въглероден дисулфид за елуиране и почистване.
2. Синтез в течна фаза:
- Освобождаване на полипептидните вериги от твърдата подложка в течната фаза след завършване на синтеза на твърдата фаза.
- Използвайте киселина (като трифлуорооцетна киселина) или основа (като n-бутиламин), за да разкачите полипептидната верига от твърдата подложка.
- При подходящи условия полипептидната верига се прехвърля в течната фаза за последващи реакции.
3. Свързване на аминокиселинни остатъци:
- Отстраняване на съответната защитна група, разкривайки активната група на аминокиселинния остатък.
- Свържете аминокиселинните остатъци един по един с помощта на активатор като бис-(1-хидразино)-1,3-диизопропилкарбоимид.
4. Образуване на тиоетерна връзка:
- Въвеждане на цистеинови остатъци в полипептидната верига.
- Използвайте подходящи реакционни условия и редуциращи агенти (като триетиламин-тримеркаптопропан), за да насърчите образуването на дисулфидни връзки между цистеин и други аминокиселини.
5. Защита на групово премахване:
- След сглобяването на полипептидната верига, защитните групи на аминокиселинните остатъци трябва да бъдат отстранени.
- Fmoc защитната група може да бъде отстранена при използване на подходящи киселинни или основни условия и други защитни групи могат да бъдат отстранени.
6. Пречистване и потвърждаване на структурата:
- Пречистване и потвърждаване на структурата на семаглутид след завършване на синтеза.
- Пречистване и валидиране с помощта на хроматографски техники като високоефективна течна хроматография и масспектрометрични техники като масспектрометрия.
Трябва да се отбележи, че стъпките, споменати по-горе, са основните стъпки в синтеза на семаглутид и действителният синтез може да включва повече междинни стъпки и корекции. Поради патентна защита е възможно да не се разкриват подробни синтетични пътища и условия. В допълнение, търговското производство на семаглутид обикновено се извършва при строг контрол на качеството.
Семаглутид е инсулиноподобен пептид-1 рецепторен агонист (GLP-1 RA), разработен от датската фармацевтична компания Novo Nordisk за лечение на диабет тип 2. Той има предимства като понижаване на кръвната захар, намаляване на теглото и подобряване на инсулиновата резистентност. Историята на откриването на семаглутид може да бъде проследена до 90-те години на миналия век, което ще бъде представено подробно по-долу:
В началото на 90-те години изследователският екип на Novo Nordisk започна да изследва възможността за лечение на диабет чрез имитиране на инсулиноподобен пептид -1 (GLP-1). GLP-1 е хормон, секретиран от тънките черва, който насърчава секрецията на инсулин, инхибира освобождаването на глюкагон и забавя стомашно-чревното изпразване. Въпреки това, тъй като самият GLP-1 лесно се разгражда in vivo, краткият му полуживот ограничава приложението му като лекарство за лечение на диабет.
За да преодолеят краткия полуживот на GLP-1 и да подобрят стабилността, изследователи от Novo Nordisk са използвали техники за генно инженерство, за да модифицират аминокиселинната последователност на GLP-1, за да произведат по-стабилна и дълготрайна аналог, агонист на инсулиноподобен пептид-1 рецептор (GLP-1 RA). Това иновативно проучване е докладвано за първи път през 1996 г.
През следващите няколко години изследователският екип допълнително усъвършенства и оптимизира тези GLP-1 RA. Те опитаха различни методи, включително модифициране на аминокиселинната последователност, въвеждане на захарни и мастни киселинни остатъци и т.н., за да подобрят активността и стабилността на лекарството.
През 2005 г. изследователите на Novo Nordisk за първи път синтезираха семаглутид и го потвърдиха като мощен GLP-1 RA. Семаглутид има висок афинитет към GLP-1 рецептора, може да имитира ефекта на GLP-1 и има дългодействащ ефект и може да се прилага чрез подкожна инжекция.
Впоследствие започнаха клинични изпитвания за оценка на ефикасността и безопасността на семаглутид при лечението на пациенти с диабет тип 2. Изпитванията обхващат различни популации пациенти и диапазони на дозиране и ги сравняват с други лекарства за диабет.
През 2017 г. Novo Nordisk публикува резултатите от важно клинично изпитване, заявявайки, че Semaglutide е постигнал забележителни резултати при лечението на диабет тип 2. Проучването, наречено SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes)-6, включва около 3000 пациенти и сравнява семаглутид, както и други GLP-1 RA, с плацебо. Резултатите показват, че пациентите, лекувани със семаглутид, показват значителни ползи при понижаване на нивата на кръвната захар, намаляване на телесното тегло и подобряване на инсулиновата резистентност.
Въз основа на резултатите от тези клинични изпитвания Novo Nordisk подаде ново заявление за лекарство за Semaglutide в Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) през 2017 г. и беше одобрено за пускане на пазара в края на 2017 г. Впоследствие Semaglutide беше одобрен и от други страни и региони и се използва като лекарство от първа линия за лечение на диабет тип 2.
Оттогава семаглутидът е обещаващ и в други области. Например, скорошни проучвания показват, че ниските дози семаглутид също имат благоприятен ефект върху управлението на теглото и лечението на затлъстяването, което прави семаглутид потенциално лекарство против затлъстяване.
Като цяло историята на откриването на семаглутид може да бъде проследена до началото на 90-те години. Чрез модификацията и оптимизацията на GLP-1, Novo Nordisk успешно синтезира този дългодействащ и стабилен GLP-1 RA и потвърди неговата ефикасност и безопасност като лекарство за лечение на диабет тип 2. След години на изследвания и клинични изпитвания семаглутид се превърна във важно лекарство за лечение на диабет и затлъстяване.